次世代遺伝子解析による希少難治性循環器疾患の診断治療法の開発と臨床実用化に関する研究

文献情報

文献番号

201135009A

報告書区分

総括

研究課題名

次世代遺伝子解析による希少難治性循環器疾患の診断治療法の開発と臨床実用化に関する研究

課題番号

H23-実用化（難病）・一般-009

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

小室　一成(国立大学法人　大阪大学大学院　医学系研究科　循環器内科学)

研究分担者(所属機関)

澤　芳樹(国立大学法人　大阪大学大学院　医学系研究科　心臓血管外科学)
油谷　浩幸(国立大学法人　東京大学先端科学技術研究センター)
塩島　一朗(学校法人　関西医科大学内科学第二講座循環器腎内分泌代謝内科)
朝野　仁裕(国立大学法人　大阪大学大学院　医学系研究科　循環器内科学)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康長寿社会実現のためのライフ・イノベーションプロジェクト難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究（難病関係研究分野）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

76,924,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

次世代遺伝子解析により、遺伝性が濃厚な希少難治性疾患の家系症例を対象に、原因遺伝子を同定し診断および治療薬標的の探索とその臨床実用化を目指す。Genotypeを決定する実践戦略と同定遺伝子情報を診断治療に迅速に応用する方策を駆使することで、これまでに従事した厚生労働省難治性疾患克服研究事業における動物モデル開発、病態機序解析、ヒト臨床研究で得た多くの成果を、難治性疾患の診断法や治療薬の開発につなげられるよう、迅速かつ臨床実用化に大きく寄与する研究を行う。

研究方法

（１）難治性循環器疾患の遺伝性家系及び心不全症例の生体試料バンクの利用、（２）既知原因遺伝子変異を効率よく同定可能な次世代解析前鑑別スクリーニングの実施、（３）既に蓄積された次世代ゲノム解析技術の利用、（４）心筋症マウス解析およびゼブラフィッシュイメージングの利用によるin vivo分子機能解析、（５）生化学的解析による生理活性物質同定および治療シーズ探索、（６）iPS細胞による治療標的リガンド開発と臨床実用化、の以上の６ステップについて分けて検討を行う。

結果と考察

①臨床情報が集積された症例とその症例バンクを構築した。②遺伝子解析により、既知原因遺伝子の除外を行った。③家系症例を対象にMicrosatellite markerを用いた連鎖解析を行うことで、難治性不整脈家系の新規疾患原因遺伝子を一つ同定しすることに成功した。④別手法により、心不全心筋細胞機能変化を示すと考えられる分子をスクリーニングすることができた。難治性心筋症発症に関わる可能性も示唆され、新規遺伝子の機能解析を行った。⑤ゼブラフィッシュ実験系を用いて世界に先駆け新規に開発実用化に成功したin vivo 心機能代謝イメージングシステムを構築した。⑥新規同定遺伝子の生理活性の有無の検索を行うと同時に、超高感度Nano-LC MS解析による相互作用を持つ標的分子探索も並行して行った。有意な相互作用のある標的分子も得ることができた。

結論

迅速なゲノム医療への応用のため、既知変異の迅速な鑑別除外により、新規変異を持つ確率の高い症例に次世代遺伝子解析を行うことができた。新規分子および変異分子を同定し、表現型機能解析を行うことができた。同定遺伝情報の臨床応用への時間短縮をはかることができるよう、本手法を次年度へ向けて洗練化する予定である。