新生児血栓症（プロテインＣ，プロテインＳ及びアンチトロンビン異常症）の効果的診断法と治療管理法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128275A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新生児血栓症（プロテインＣ，プロテインＳ及びアンチトロンビン異常症）の効果的診断法と治療管理法の確立に関する研究
• 課題番号: H23-難治・一般-120
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 大賀 正一(九州大学 大学院医学研究院 周産期小児医療学)

研究分担者(所属機関)

• 康　東天(九州大学　大学院医学研究院　臨牀検査医学)
• 嶋　緑倫(奈良県立医科大学　小児科学)
• 落合　正行(九州大学病院　総合周産期母子医療センター新生児内科部門)
• 福嶋　恒太郎(九州大学病院　総合周産期母子医療センター母性胎児部門)
• 金子　政時(宮崎大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 高橋　幸博(奈良県立医科大学病院　総合周産期母子医療センター)
• 瀧　正志(聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院　小児科)
• 石黒　精(独立行政法人国立成育医療研究センター　教育研修部　血液内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 4,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プロテインS（PS）、プロテインC（PC）及びアンチトロンビン（AT）欠損症は、日本人の３大血栓性素因である。変異保有者の頻度は各2%未満であるが、成人は静脈血栓症をおこしやすい。乳児や妊婦の活性は生理的に変動し、感染や抗体による影響から診断が難しい。補充療法はATと活性化PCに限定され、新生児の使用法も未確立である。本研究は、小児血栓症の分子疫学を解明し、遺伝子診断とカウンセリングを行って母子を長期に管理する体制の確立をめざす。

研究方法

小児血栓症について、分子疫学、発症様式、診断と治療を明らかにする。前方視的には、血栓性素因を疑う母子にスクリーニングと遺伝子解析を行う。新規診断例の小児と両親、さらに家族の疑い例を検討する。後方視的には、①母子の3大因子の活性測定と遺伝子解析、②治療製剤の全例調査解析、および③国内症例の網羅的解析を行った。倫理委員会で承認された遺伝子解析（九州大）と疫学調査（成育医療センター）を行い、必要な例に遺伝カウンセリングを行った。

結果と考察

国内に23家系25人のPC異常症を確認した。生後1か月以内に頭蓋内出血/梗塞（在胎33週?生後15日）か電撃性紫斑病で発症するPC欠乏症がほとんどであった。60％は両者を合併し、頭蓋内病変が先行した。25％は出生時に血栓症の家族歴あり、75％の母は分娩まで血栓の既往なく低PC活性を確認した。遺伝子解析を行った11人のうち、7人はPC遺伝子（PROC）のホモ（1）か複合へテロ変異（6）であった。両親のPC活性から、患児の20％はPROCヘテロ変異のPC欠乏と推定されたが、2例に変異はなかった。死亡は2例のみだが、活性化PC製剤使用例にも後遺症は残した。
　2006-10年発症の小児血栓症に関する全国調査から301人を集計した。遺伝性48人、後天性253人であった。遺伝性は、PC異常22（46％）、PS異常7（15%）、AT異常5（10％）、ADAMT13異常5（10％）及びその他9（19%）であった。新生児以降の今回の結果と、従来の新生児の結果から、小児血栓症の半数がPC異常で、新生児に発症し神経学的後遺症を残すと推測された。

結論

周産期から小児まで遺伝性血栓症の発症に関する分子疫学情報を効率的に集積した。稀少疾患に対する全国規模の臨床研究が、トータルケアを実践する診療連携の基盤となる。母のスクリーニングから母子の血栓素因を診断し、AT/PC製剤の適正使用を含む治療ガイドラインを策定する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128275C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 小児プロテインC（PC）欠乏症の分子疫学を遺伝子解析、製剤調査と血栓症全国調査から解析した。成人と異なり、①生後2週までに発症する重症・中等症PC欠損症が主体である、②頭蓋内出血/梗塞か電撃性紫斑病で発症し60％は両者を合併する、③母の75％は健康な低PC活性を呈する、④PROCヘテロ変異のほか変異なし例もある、⑤成人血栓症では稀なPC-nagoyaの頻度が高い、⑥神経学的後遺症が多く製剤使用法の確立が必要であること、が明かとなった（Haemophilia 2012 revised）。
• 臨床的観点からの成果: 1％未満のPC活性を呈し生後半年ほどで正常化する、新生児に血栓症を呈する例が1988年から報告されていた。今回の調査により、遺伝子解析を行っても翻訳領域に変異がなく次第に活性が上昇する腎不全と頭蓋内出血の2例を確認した。遺伝子解析から、ヘテロ変異で重症感染症に伴い電撃性紫斑病を発症した乳児（Eur J Pediatr 2009）、後天性PC欠乏症の新生児（J Perinatol 2012 revised）を報告し、活性化PC製剤の効果を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 小児血栓症の分子疫学が明らかになりつつあり、診断および治療ガイドラインを検討中である。その後、症例集積を継続し診断指針案と重症度分類案を平成26年度に提唱することができた。
• その他行政的観点からの成果: 九州大学近隣の総合周産期母子センターを結ぶ診断・治療窓口を計画中である。
• その他のインパクト: ASPR/PASで小児血栓症の国際シンポジウムを開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 27件
• 原著論文（英文等）: 11件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 9件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nanishi E, Ohga S, Doi T et al. ; Complete immunotolerance induction after FEIBA prophylaxis in a hemophilia A patient with high-titer inhibitor.; Haemophilia (2012)
• 原著論文2: Kinjo T, Ohga S, Ochiai M et al. ; Serum chemokine levels and developmental outcome in preterm infants. ; Early Hum Dev , 87 (6) , 439-443 (2011)
• 原著論文3: Kitajima J, Inoue H, Ohga S et al. ; Differential transmission & postnatal outcome in triplets with congenital cytomegalovirus infection. ; Pediatr Development Pathol (2011)
• 原著論文4: Kitajima J, Ohga S, Kinjo T et al.; Serum prohepcidin concentrations at birth and 1 month after birth in premature infants.; Pediatr Blood Cancer , 56 (2) , 267-272 (2011)
• 原著論文5: 松永友佳, 山本順子, 大賀正一 他; 臀部血管腫に伴うKasabach-Merritt症候群を疑われた新生児プロテインC欠損症の１例.; 日本小児皮膚科学会雑誌 , 31 (1) , 19-23 (2012)
• 原著論文6: 川口千晴, 高橋幸博; 本邦における新生児血栓症の最近の動向 2004年度全国調査との比較.; 日本産婦人科・新生児血液学会雑誌 , 21 (2) , 5-13 (2012)
• 原著論文7: Soeda T, Nogami K, Ogiwara K et al.; Interactions between residues 2228-2240 within factor VIIIa C2 domain and factor IXa Gla domain contribute to propagation of clot formation.; Thromb Haemost , 106 (5) , 893-900 (2011)
• 原著論文8: Fukushima K, Fujiwara A, Anami A et al.; Cervical length predicts placental adherence and massive hemorrhage in placenta previa.; J Obstet Gynaecol Res , 38 (1) , 192-197 (2012)
• 原著論文9: Katsumata N, Ishiguro A, Watanabe H.; Fabry Disease Superimposes doo Overt Autoimmune Hypothyroidism.; Clin Pediatr Endocrinol , 20 (4) , 95-98 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-15

収支報告書

• 文献番号: 201128275Z