難治性大動脈炎症候群に対するＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６阻害療法の確立に向けた基盤的研究

文献情報

• 文献番号: 201128273A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性大動脈炎症候群に対するＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６阻害療法の確立に向けた基盤的研究
• 課題番号: H23-難治・一般-118
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小室 一成(大阪大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 田中　敏郎(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 佐伯　行彦(国立病院機構大阪南医療センター　臨床研究部)
• 是恒　之宏(国立病院機構大阪医療センター　臨床研究センター)
• 佐々木　達哉(国立病院機構大阪南医療センター　)
• 中岡　良和(大阪大学　大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

大動脈炎症候群は原因不明の自己免疫疾患である。治療の第１選択はステロイド治療で、一時的に寛解に至ってもその減量過程で再燃する症例が多い。再燃時にはステロイドと各種の免疫抑制剤を併用することが推奨されるが、その場合も治療に難渋することがある。ステロイド治療抵抗性を示す難治性大動脈炎症候群に対する治療法は未確立であり、効果的な治療法確立が必要である。我々はこれまでにパイロットスタディで5例の難治性大動脈炎症候群症例に対して抗インターロイキン6受容体抗体（tocilizumab）を用いて治療を行い、その有効性と安全性を示唆する結果を得ている。本研究はより多くの難治性大動脈炎症候群症例に対してtocilizumab治療を多施設で施行して、その安全性と有効性を明らかにすることを目的とする。

研究方法

本研究の治療対象は年齢が16歳以上60歳未満の大動脈炎症候群患者で、プレドニゾロン15mg/日以下への減量困難な症例で、目標15症例とする。tocilizumab（8mg/kg）を4週間に1回投与して合計12回治療して、毎月の診察と採血をして、3ヵ月毎に疾患活動性をITASスコア等で評価する。また、治療開始前、開始後6、12カ月時点で、各種画像検査を施行する。

結果と考察

上記に述べたパイロット研究では先進医療審査会での1例ずつ承認を取得してtocilizumab治療を行っていたため、今回は本臨床試験のプロトコールを作成して、大阪大学医学部附属病院臨床研究倫理審査委員会に審査申請して承認された。そこで大阪大学医学部附属病院では平成24年5月に3症例を登録して本臨床試験のtocilizumab治療を開始した。各研究分担施設では当該プロトコールの倫理委員会での審査申請中であり、平行してtocilizumab治療の候補患者の選定も進めている。

結論

パイロットスタディでこれまでに得ていたtocilizumab治療に関する知見を、今回はより多くの難治性大動脈炎症候群症例を対象に多施設で検討する研究体制を構築することが出来た。本臨床試験で難治性大動脈炎症候群症例に対するtocilizumab治療の成績が良好な場合は、高度医療認定の取得も考慮して、さらに治験へ発展させることが必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128273C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 大動脈炎症候群の治療の第１選択はステロイド治療であるが、一時的に寛解に至ってもその減量過程で再燃することが多い。再燃時はステロイドに各種免疫抑制剤を併用するが、その場合も治療に難渋することが多く、難治性大動脈炎症候群の治療法は未確立である。パイロット試験の治療成績に加えて、本臨床試験でより多くの症例でのtocilizumab治療の成績を合わせることで、難治性大動脈炎症候群に対するtocilizumab治療の安全性と有効性が明らかになれば、新たな治療法のエビデンスの構築となり有用である。
• 臨床的観点からの成果: 臨床的にステロイド治療抵抗性を示す難治性大動脈炎症候群患者は多く、新たな治療法の開発は望まれている。パイロット試験でこれまで4症例、本臨床試験で2012年5月以降に合計11症例の患者に対してtocilizumabによる治療を施行しているが、本臨床試験の進行も踏まえて、2014年秋より企業治験（中外製薬）が開始されて、目標症例36例の登録が完了している。
• ガイドライン等の開発: 現在の大動脈炎症候群の治療のガイドラインではステロイド治療を基本として行うことが推奨されている。ステロイド減量過程で再燃が見られた場合は、各種免疫抑制剤を併用することが推奨されている。現時点のガイドラインには、その薬剤の中にtocilizumabの記載はないが、本臨床試験と今後予定される企業治験とでtocilizumab治療がステロイド治療抵抗性の大動脈炎症候群に有効であると証明された場合、現在改訂中のガイドラインでの薬剤の選択肢の1つにtocilizumabが入ることが期待される。
• その他行政的観点からの成果: 大動脈炎症候群の患者は20‐40代の若年女性に多いため、この社会的に有用な世代を寛解に誘導して社会復帰に導くことが出来れば厚生労働行政上のメリットは大きい。ステロイド治療抵抗性が明らかとなった時点で、tocilizumabによる治療を追加する治療法の流れが確立すれば、難治性大動脈炎症候群患者の全体の入院期間の短縮と医療費の削減に繋がることが期待されて、厚生労働行政上、特に医療経済面で大きな貢献が期待される。
• その他のインパクト: 現在、tocilizumabは関節リウマチ、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎に対する適応症を取得しているが、もし大動脈炎症候群にも新たに適応症を将来拡大出来れば日本で開発された薬剤についての新たな医療エビデンスを世界へ向けて発信することが出来て有益と考えられる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 6件
• 原著論文（英文等）: 4件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 15件
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, et al.; Docking Protein Gab1 Is an Essential Component of Postnatal Angiogenesis After Ischemia via HGF/c-Met Signaling. ; Circulation Research , 108 (6) , 664-675 (2011); doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.232223.
• 原著論文2: Higuchi K, Nakaoka Y, Shioyama W, et al.; Endothelial Gab1 Deletion Accelerates Angiotensin II-dependent Vascular Inflammation and Atherosclerosis in Apolipoprotein E Knockout Mice.; Circulation Journal , 76 (8) , 2031-2040 (2012); http://dx.doi.org/10.1253/circj.CJ-11-1507
• 原著論文3: Nakaoka Y, Higuchi K, Arita Y, et al; Tocilizumab for the Treatment of the Patients with Refractory Takayasu Arteritis; International Heart Journal , 54 (6) , 405-411 (2013)
• 原著論文4: Arita Y, Nakaoka Y, Otsuki M, et al.; Cytokine storm after cessation of tocilizumab in a patient with refractory Takayasu arteritis; International Journal of Cardiology , 187 , 319-321 (2015); doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.399.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-05-26

収支報告書

• 文献番号: 201128273Z