間葉性異形成胎盤の臨床的・分子遺伝学的診断法の開発を目指した基盤研究

文献情報

• 文献番号: 201128217A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 間葉性異形成胎盤の臨床的・分子遺伝学的診断法の開発を目指した基盤研究
• 課題番号: H23-難治・一般-061
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 副島 英伸(国立大学法人佐賀大学 医学部 分子生命科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 片渕　秀隆(熊本大学大学院医学薬学研究部産婦人科学)
• 大場　隆(熊本大学大学院医学薬学研究部産婦人科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

間葉性異形成胎盤(placental mesenchymal dysplasia, PMD)は、超音波断層法にて胎盤の嚢胞状変化を呈するが、組織学的にはトロホブラストの異常増殖を認めない形態異常である。早産、胎児発育不全、胎児死亡を高率に合併するほか、奇胎妊娠と診断されると無用の人工流産を招く。本研究では、系統的臨床病理学的解析および網羅的ゲノム・エピゲノム解析を行うことにより、原因遺伝子を同定し、臨床的診断と分子遺伝学的診断開発のための基盤確立を目的とした。

研究方法

2000年から2010年の間に国内で経験され、論文あるいは学会報告された症例について論文検索を行った。検索した症例について、各医療機関に情報提供を依頼し、その臨床像を検討した。収集した症例のインプリント遺伝子CDKN1C免疫染色、ゲノム・エピゲノム解析を行った。

結果と考察

収集した24例の系統的臨床病理学的解析から、2008年以降報告数が増加しており、疾患概念が徐々に周知されていることが示唆された。臨床的特徴として、これまでに報告と同様に、女児に多く、早産、SFD、IUFD、BWSとの強い関連がみられた。96％の症例で胎盤胎児重量比が平均値＋1.5SDを超えており、PMDを疑うよい指標となりえることが考えられた。一方、21％の症例で胞状奇胎様の画像所見が認められず、診断基準および遺伝子診断の重要性が明らかとなった。免染では、基本的に絨毛の間質細胞で陰性、細胞性栄養膜細胞層で陽性像を呈した。ゲノム解析では、ゲノムワイドpatUPDがPMD発生に関与することが示唆されたが、原因とまでは断定できなかった。一方、エピゲノム解析でメチル化異常を示す有力候補遺伝子15個を見いだした。

結論

PMD症例の臨床的特徴を明らかにした。女児に多く、早産、SFD、IUFD、BWSとの関連が強いこと、胎盤胎児重量比がPMDの指標になる可能性があることがわかった。一方で、胞状奇胎様の画像所見が認めらない症例が21％存在することから、診断基準および遺伝子診断の重要性が明らかとなった。ゲノム解析では、ゲノムワイドpatUPDがPMD発生に関与することが示唆されたが、原因とは断定できなかった。しかし、エピゲノム解析でメチル化異常を示す有力候補遺伝子を見いだした。今後の症例解析を行うことにより原因遺伝子を同定できる可能性が高いと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128217C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: インプリント遺伝子CDKN1Cの免疫染色では、絨毛の間質細胞で陰性、細胞性栄養膜細胞層で陽性像を呈した。ゲノム解析では、ゲノムワイドpatUPDがPMD発生に関与することが示唆されたが、原因とまでは断定できなかった。一方、エピゲノム解析でメチル化異常を示す有力候補遺伝子15個を見いだした。今後の症例解析を行うことにより原因遺伝子を同定できる可能性が高いと考えられた。
• 臨床的観点からの成果: 収集した24例の系統的臨床病理学的解析から、2008年以降報告数が増加しており、疾患概念が徐々に周知されていることが示唆された。臨床的特徴として、これまでに報告と同様に、女児に多く、早産、SFD、IUFD、BWSとの強い関連がみられた。96％の症例で胎盤胎児重量比が平均値＋1.5SDを超えており、PMDを疑うよい指標となりえることが考えられた。一方、21％の症例で胞状奇胎様の画像所見が認められず、診断基準および遺伝子診断の重要性が明らかとなった。
• ガイドライン等の開発: 21％の症例でPMDに特徴的と考えられている胞状奇胎様の画像所見が認められなかったことから、診断基準および遺伝子診断の確立の重要性が明らかとなった。さらに症例を収集して系統的臨床病理学的解析を進めることが重要である。
• その他行政的観点からの成果: 早産、胎児発育不全、胎児死亡を高率に合併するほか、奇胎妊娠と診断されると無用の人工流産を招く。少子高齢化社会において、正確な診断により無用の人工流産を防ぐことは非常に重要である。そのためにも、さらに症例を収集して系統的臨床病理学的解析を進めると同時に、PMDという疾患を広く産婦人科医に周知することが重要である。
• その他のインパクト: 2010年の第18回日本胎盤学会のワークショップにおいて、PMDの発生にはARTよりも母体年齢が強く関与していることが示唆された。PMDの発症因子については今後の大規模な前向き調査で検討される必要がある。さらに同ワークショップでは、妊娠経過と共にPMDの嚢胞や管腔様構造が目立たなくなることが指摘された。妊娠中の超音波断層法スクリーニングがなく、PMDの疾患概念が普及していなかった時代には、原因不明の巨大胎盤としてPMDの診断に至らなかった症例が相当数あるのではないかと推定される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 17件
• その他論文(和文): 7件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 34件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 4件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Higashimoto K, Nakabayashi K, Yatsuki H, et al.; Aberrant methylation of H19-DMR acquired after implantation was dissimilar in soma versus placenta of patients with Beckwith-Wiedemann syndrome.; Am J Med Genet A , 158A (7) , 1670-1675 (2012); 10.1002/ajmg.a.35335.
• 原著論文2: Hiura H, Okae H, Miyauchi N,et al.; Characterization of DNA methylation errors in patients with imprinting disorders conceived by assisted reproduction technologies.; Hum Reprod , 27 (8) , 2541-2548 (2012); 0.1093/humrep/des197
• 原著論文3: Yatsuki H, Higashimoto K, Jozaki K, et al.; Novel Mutations of CDKN1C in Japanese Patients with Beckwith-Wiedemann Syndrome.; Genes & Genomics , 35 (2) , 141-147 (2013); 10.1007/s13258-013-0079-3
• 原著論文4: Higashimoto K, Maeda T, Okada J, et al.; Homozygous deletion of DIS3L2 exon 9 due to non-allelic homologous recombination between LINE-1s in a Japanese patient with Perlman syndrome.; Eur J Hum Genet , 21 (11) , 1316-1319 (2013); 10.1038/ejhg.2013.45
• 原著論文5: Soejima H, Higashimoto K.; Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith–Wiedemann syndrome and related disorders.; J Hum Genet , 58 (7) , 402-409 (2013); 10.1038/jhg.2013.51
• 原著論文6: Rumbajan JM, Maeda T, Souzaki R, et al.; Comprehensive analyses of imprinted differentially methylated regions reveal epigenetic and genetic characteristics in hepatoblastoma. ; BMC Cancer , 13 , 608- (2013); 10.1186/1471-2407-13-608
• 原著論文7: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, et al.; A novel de novo point mutation of the OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a Beckwith-Wiedemann syndrome patient. ; Clin Genet , 86 (6) , 539-544 (2014); 10.1111/cge.12318
• 原著論文8: Maeda T, Higashimoto K, Jozaki K, et al.; Comprehensive and quantitative multilocus methylation analysis reveals the susceptibility of specific imprinted differentially methylated regions (DMRs) to aberrant methylation in Beckwith-Wiedemann syndrome with epimutations.; Genet Med , 16 (12) , 903-912 (2014); 10.1038/gim.2014.46
• 原著論文9: Ohtsuka Y, Higashimoto K, Sasaki K, Jozaki K, et al.; Autosomal recessive cystinuria caused by genome-wide paternal uniparental isodisomy in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome.; Clin Genet , 88 (3) , 261-266 (2015); 10.1111/cge.12496
• 原著論文10: Ohtsuka Y, Higashimoto K, Oka T, Yatsuki H, et al.; Identification of consensus motifs associated with mitotic recombination and clinical characteristics in patients with paternal uniparental isodisomy of chromosome 11. ; Hum Mol Genet , 25 (7) , 1406-1419 (2016); 10.1093/hmg/ddw023
• 原著論文11: Rumbajan JM, Yamaguchi Y, Nakabayashi K, Higashimoto K, et al.,; The HUS1B promoter is hypomethylated in the placentas of low-birth-weight infants.; Gene , 583 (2) , 141-146 (2016); 10.1016/j.gene.2016.02.025

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-21
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128217Z