自己免疫性リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）およびその類縁疾患の実態調査および病態病因解析

文献情報

• 文献番号: 201128214A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 自己免疫性リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）およびその類縁疾患の実態調査および病態病因解析
• 課題番号: H23-難治・一般-058
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 高木 正稔(東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 水谷　修紀(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 森尾　友宏(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 長澤　正之(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 石井　榮一(愛媛大学　大学院医学系研究科)
• 金兼　弘和(富山大学　付属病院小児科)
• 滝田　順子(東京大学　無菌治療部)
• 笠原　善仁(金沢大学医薬保健研究域　保健学系医療科学専攻病態検査学)
• 杉本　昌隆(国立長寿医療研究センター　老化細胞研究プロジェクトチーム)
• 林　泰秀(群馬県立小児医療センター　小児血液腫瘍)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本邦におけるALPSおよびRALDを始めとしたALPS様疾患の全容を把握し、さらに予後や治療法が全く未確定なこれらALPS様疾患の病態解明を行うことにより、将来的に最良の医療を提供するための基盤を構築する。

研究方法

ALPSおよびRALDを始めとしたALPS様疾患の実態調査をアンケート調査により行い、ALPSおよびRALDを始めとしたALPS様疾患の標準的診断方法の標準化を確立する。また基礎的な検討からRASによる自己免疫発症機序を明らかにする。

結果と考察

本邦において20例程度のALPSが存在しまた数例のALPS類縁疾患が存在することが明らかとなった。type IIIの症例においてCD95遺伝子変異の体細胞変異が存在することが報告された。現在まで本邦においてもALPS type 0、 type Ia患者が同定してきたが、その中でdouble negative (DN)T細胞の増加やALPS臨床症状が存在するにもかかわらず、CD95、CD95L、caspase-10、-8の遺伝子異常が見いだされないtypeIIIと考えられる6症例が存在し、CD95およびシグナル下流分子のcaspase-8、-10の遺伝子変異のモザイクの存在について解析が必要と考えられた。またJMMLが自己免疫を合併することが明らかとなりRALDとオーバーラップした症例が存在することが明らかとなった。

結論

本邦におけるALPSの実態の一端が明らかとなった。また診断分類基準を策定し、診断法の標準化が行えるようになった。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128214C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アンケート調査から20例程度のALPS、数例のALPS類縁疾患が存在することが明らかとなった。また体細胞モザイクによるALPSも少なからず存在した。遺伝子診断のつかないtype IIIが6症例存在し、CD95および下流分子のcaspase-8、10の遺伝子変異のモザイクについて解析が必要と考えられた。RAS遺伝子変異によるALPS類縁疾患RALDの分子生物学的解析を行い、RASの発がんストレスにもかかわらずINK4Aの活性化が起こっていないことが明らかとなった。
• 臨床的観点からの成果: 2009年米国で策定されたALPS診断基準、分類を整備することにより、診断の全国レベルでの均一化が行えると考えられる。; RALDの発見からRAS変異のあるRALDをJMMLの診断で造血幹細胞移植に進まないよう啓蒙を行ってきた。
• ガイドライン等の開発: 2009年米国で策定されたALPS診断基準、分類を整備し、日本語で公開した。
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 64件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 38件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; 日本語による分類・診断指針の作成

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takagi M, Shinoda K, Piao J, et al.; Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation.; Blood. , 117 (10) , 2887-2890 (2011)
• 原著論文2: Ishimura M, Takada H, Doi T, et al.; Nationwide survey of patients with primary immunodeficiency diseases in Japan.; J Clin Immunol. , 31 (6) , 968-976 (2011)
• 原著論文3: Shiba N, Taki T, Park MJ, et al.; CBL mutation in childhood therapy-related leukemia. ; Leukemia. , 25 (8) , 1356-1358 (2011)
• 原著論文4: Tadaki H, Saitsu H, Kanegane H, et al.; Exonic deletion of CASP10 in a patient presenting with systemic juvenile idiopathic arthritis, but not with autoimmune lymphoproliferative syndrome type IIa.; Int J Immunogenet. , 38 , 287-293 (2011)
• 原著論文5: Nomura K, Kanegane H, Otsubo K, et al.; Autoimmune lymphoproliferative syndrome mimicking chronic active Epstein-Barr virus infection. ; Int J Hematol. , 93 , 760-764 (2011)
• 原著論文6: Shiba N, Hasegawa D, Park MJ, et al.; CBL mutation in chronic myelomonocytic leukemia secondary to familial platelet disorder with propensity to develop acute myeloid leukemia.; Blood. , 119 (11) , 2612-2614 (2012)
• 原著論文7: Shiba N, Park MJ, Taki T, et al.; CBL mutations in infant acute lymphoblastic leukaemia. ; Br J Haematol. , 156 (5) , 672-674 (2012)
• 原著論文8: Takagi M Piao J.et al.; Autoimmunity and persistent RAS-mutated clones long after the spontaneous regression of JMML; Leukemia , 27 (9) , 1926-1928 (2013)
• 原著論文9: Shiota M. Yang X.et al.; Somatic Mosaicism for a NRAS Mutation Associates with Disparate Clinical Features in RAS-associated Leukoproliferative Disease: a Report of Two Cases; J Clin Immunol (2015); 10.1007/s10875-015-0163-3

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2017-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201128214Z