本邦における非古典型２１水酸化酵素欠損症の実態把握と診断・治療指針の作成

文献情報

• 文献番号: 201128204A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 本邦における非古典型２１水酸化酵素欠損症の実態把握と診断・治療指針の作成
• 課題番号: H23-難治・一般-048
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 長谷川 行洋(東京都立小児総合医療センター 内分泌・代謝科)

研究分担者(所属機関)

• 鹿島田　健一(東京医科歯科大学　発生発達病態学)
• 石井　智弘(慶應義塾大学　医学部　小児科学教室)
• 田島　敏広(北海道大学　小児科)
• 横田　一郎(国立病院機構香川小児病院　臨床研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

目的は、本邦における非古典型21水酸化酵素欠損症（以下、本症）の疾患頻度、診療実態を把握し、診断・治療指針を作成することである。

研究方法

１）札幌市での疫学的検討
研究分担者の田島が、2009年度末まで27年間に札幌市NSをうけた新生児を追跡調査した。すなわち、同期間の札幌市における本症の罹患率を算出した。

２）新潟県での疫学的検討
研究分担者の長崎が、2008年度末まで20年間に新潟県マススクリーニング検査をうけた新生児を追跡調査した。すなわち、同期間の新潟県における本症の罹患率を算出した。

３）全国疫学/実態調査のためのアンケート
小児内分泌学会の評議員135名に対し、平成23年6月上旬にアンケート調査を送付した。本症の疑いがある患者を診療していると答えた医師に対しては、同年７月に2次調査を行い、症例の詳細を確認した。

結果と考察

【結果】
札幌市、新潟県における罹患率は出生100万当たりそれぞれ2.0人（95%信頼区間0.0～5.9）、2.1人（0.0～6.2）であった。診療実態調査からは、１）発症時期が2～24歳と幅広いこと　２）血中17OHP基礎値およびACTH負荷後頂値がそれぞれ5.8～140.0 ng/mL（中央値22.4）、26.0～367.0 ng/mL（122.5）と幅広く分布していたこと　３）CYP21A2遺伝子型として12症例中8例がP30L、6例がR356Wを少なくとも1アリルに持っていたことが判明した。

【考察】
今後は，判明した本症の多様性を考慮し，感度・特異度の高い臨床的有用性の高い診断基準の確定を進める必要がある。

結論

１）本邦における本症の罹患率は出生約50万人に1人、15才未満における有病率は少なくとも約200万人に1人と推定でき、欧米に比し低いことが判明した。
２）本症の臨床的表現型・生化学的性質・遺伝子型は従来の報告より幅広い可能性がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128204C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究で評価されうる点は、独立した3つの方法から本症の罹患率/有病率が解析されている点、小児内分泌専門医により詳細な症例の報告が集められている点にあると思われる。この意味では、国内において現時点で最も信頼できる検討結果である。逆に、本研究での限界としては、小児内分泌医師が中心となったため、成人年齢でみつかる症例が漏れていることがあげられる。
• 臨床的観点からの成果: １）発症時期は2歳から24歳と幅が広かった。実際、幼児期から骨年齢の促進を認め治療が開始された症例から、思春期年齢/成人年齢に診断され治療が開始された症例まで存在した。２）15例の精査時における血中17OHP基礎値は5.8～140.0 ng/mL（中央値22.4）、ACTH負荷後の17OHP頂値は26.0～367.0 ng/mL（中央値122.5）であった。３）CYP21A2遺伝子解析を行った11症例中8例はP30L、6例はR356W、1例はR453Cを少なくとも1アリルに持っていた。
• ガイドライン等の開発: 今回、本症に対する的確な診断、治療についての指針の作成の第一段階（指針案の作成）が行われた。この内容については、平成24年度小児内分泌学会にて発表、その後に日本小児科学会誌に投稿予定である。
• その他行政的観点からの成果: 直接的研究成果としては、１）希少疾患と思われる本症の頻度の確認、２）現時点における診断・治療法の実態把握、３）診断指針の作成が第一段階の完成があげられる。希少疾患であるが故に、小児内分泌科専門医師にとっても容易ではない本症に対する的確な診断、治療についての指針が作成されることは、国内全体での診断の効率化、治療法の適正化につながる。また、間接的ではあるものの社会的成果として、今回の研究班の活動を通して本症に対する研究体制の構築、今後の新たな臨床研究のための基礎の確立が行われた。
• その他のインパクト: 特にございません。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件 ; 平成24年度小児内分泌学会で発表予定
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Aso K, Izawa M, Higuchi A, et al.; Stress doses of glucocorticoids cannot prevent progression of all adrenal crises. ; Clin Pediatr Endocrinol , 18 (1) , 23-27 (2009)
• 原著論文2: Fukami M, Nishimura G, Homma K, et al.; Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency: Identification and Characterization of BiallelicMutations and Genotype-Phenotype Correlations in 35 Japanese Patients.; J Clin Endocrinol Metab , 94 (5) , 1723-1731 (2009)
• 原著論文3: Tajima T, Ohtake A, Hoshino M, et al.; OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary.; J Clin Endocrinol Metab , 94 , 314-319 (2009)
• 原著論文4: Kashimada K, Koopman P; Sry: the master switch in mammalian sex determination. ; Development , 137 (23) , 3921-3930 (2010)
• 原著論文5: Takizawa F, Kashimada K, Enomoto K, et al.; Two preterm infants with late onset circulatory collapse induced by levothyroxine sodium.; Pediatr Int , 52 (3) , 154-157 (2010)
• 原著論文6: Ishii T, Hayashi M, Suwanai A, et al.; The effect of intramuscular testosterone enanthate treatment on stretched penile length in prepubertal boys with hypospadias.; Urology , 76 , 97-100 (2010)
• 原著論文7: Kashimada K, Svingen T, Feng CW, et al.; Antagonistic regulation of Cyp26b1 by transcription factors SOX9/SF1 and FOXL2 during gonadal development in mice.; FASEB J. , 25 (10) , 3561-3569 (2011)
• 原著論文8: Kashimada K, Pelosi E, Chen H, et al.; FOXL2 and BMP2 act cooperatively to regulate follistatin gene expression during ovarian development.; Endocrinology , 152 (1) , 272-280 (2011)
• 原著論文9: Nagasaki K, Asami T, Ogawa Y, et al.; A study of the etiology of congenital hypothyroidism in the Niigata prefecture of Japan in patients born between 1989 and 2005 and evaluated at ages 5-19.; Thyroid , 21 (4) , 361-365 (2011)
• 原著論文10: Ishii T, Mitsui T, Suzuki S, et al.; A Genome-Wide Expression Profile of Adrenocortical Cells in Knockout Mice Lacking Steroidogenic Acute Regulatory Protein. Endocrinology.; [Epub ahead of print] , 23 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201128204Z