サブテロメア微細構造異常症の実態把握と医療管理指針作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128196A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: サブテロメア微細構造異常症の実態把握と医療管理指針作成に関する研究
• 課題番号: H23-難治・一般-040
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 黒澤 健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構 神奈川県立こども医療センター 遺伝科)

研究分担者(所属機関)

• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター　遺伝科)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構　大阪府立母子保健総合医療センター)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院)
• 升野　光雄(川崎医療福祉大学　医療福祉学部医療福祉学科)
• 蒔田　芳男(旭川医科大学　教育センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

「原因不明」とされた先天異常・多発奇形・精神遅滞の5－10%はサブテロメア微細構造異常に起因する。高い発生頻度を呈しながら、現在までわが国にではこのサブテロメア微細構造異常症の実態・発生頻度や合併症管理・治療指針が殆ど明らかにされていない。サブテロメア微細構造異常症の正確な臨床評価と発生頻度推定を行い、対応困難である本症の治療指針を作成し、患者および患者家族への研究成果の還元を図ることを目的として研究を進めた。

研究方法

１．変異検索・データベース作成、新しいサブテロメア微細欠失症候群の確立：
定点観測を目的に、2009年12月から2010年10月に当センターの遺伝科外来を受診し染色体検査を行った390例のうち、G分染では正常核型であるが臨床診断が未確定の90例についてサブテロメア微細構造異常症をスクリーニングした。
２．疾患の自然歴のまとめ、および自然歴にもとづいた医療管理指針の作成：
　共同研究施設である、我が国の代表的小児病院での診療に基づいた、サブテロメア微細構造異常症の自然歴を各施設でまとめた。
３．実数把握、発生頻度の推定
神奈川県立こども医療センターでの定点観測による発生頻度、変異検出率から、実数把握と発生頻度の推定を行った。
４．生体試料の収集と保存
　EBVによる株化保存をおこなった。

結果と考察

１．変異検索・データベース作成、新しいサブテロメア微細欠失症候群の確立
診断未定多発奇形・発達遅滞119例で5例（4.2%）で検出可能であった。MLPAは、サブテロメア微細構造異常症の診断としてコストおよび迅速性において極めて有用な解析技術であった。変異検出率は海外での報告とほぼ一致した値であった。

２．疾患の自然歴のまとめ、および自然歴にもとづいた医療管理指針の作成
　代表的なサブテロメア微細構造異常症についてまとめた。

３．実数把握、発生頻度の推定
　診断未定多発奇形・発達遅滞症例119例中に5例（4.2％）の臨床的意義のあるサブテロメア微細構造異常症を検出し、約4000－7000出生に1例となることが予想された。
４．生体試料の収集と保存
リンパ芽球の株化による保存は5例で達成できた。

結論

各サブテロメア構造異常疾患を1例として発生頻度を評価するとその値は極めて低いものの、実際には総体として見た場合には決して発生頻度が低い疾患とは言えない。疾患を拡大し、また解析技術としてのマイクロアレイCGHの導入の加速が今後の大きな課題である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128196C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 診断未定多発奇形・発達遅滞症例119例中に5例（4.2％）の臨床的意義のあるサブテロメア微細構造異常症を検出したことから、頻度は4000－7000出生に1例と推定した。さらに、研究後半から導入したマイクロアレイCGHによる診断未定発達遅滞例解析256例中11例（4.3％）に疾患特異的な微細構造異常が検出されたことから、やはりほぼ一致した発生頻度（11000出生に1例で、4p-Wolf-Hirschhorn症候群などの既知症候群を入れるとその倍の5000出生に1例が予想される）が推定された。
• 臨床的観点からの成果: 90例のMLPAスクリーニングで、6例にサブテロメア微細構造異常を検出した。このうち病的意義を検証できない2症例を認めた。さらに、2007年に施行した29例のMLPA解析症例と合わせると、臨床的意義のあるサブテロメア微細構造異常症は診断未定多発奇形・発達遅滞119例で5例（4.2%）で検出可能であった。MLPAは、サブテロメア微細構造異常症の診断としてコストおよび迅速性において極めて有用な解析技術であることを確認した。
• ガイドライン等の開発: 自験例を中心として、代表的なサブテロメア微細構造異常症6疾患（2q37欠失、7qter欠失、9q34欠失、16p13.3重複、17p13.3欠失、19p13.3重複）の自然歴と医療管理指針をまとめた。
• その他行政的観点からの成果: 医療管理指針の策定は、必要とされる具体的な医療の内容を明らかにした。発生頻度の評価・推定により医療全体の中での本疾患の位置づけを明確化し、本症のわが国全体における医療負担評価に有用な推定値を提示することができた。
• その他のインパクト: サブテロメア微細構造異常症の発生頻度を明確にしたことにより、先天異常の中での本疾患の重要性を明らかにし、患者家族および医療サイドに対して具体的な医療管理指針を提示することができた。長期的には、根本治療が得られない患者の予後の改善が期待された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 26件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Soneda A, Teruya H, Furuya N, et al.; Proportion of malformations and genetic disorders among cases encountered at a high-care unit in a children’s hospital. ; Eur J Pediatr , 171 (2) , 301-305 (2012)
• 原著論文2: Kurosawa K, Masuno M, Kuroki Y; Trens of occurrence of twin births in Japan.; Am J Med Genet Part A , 158 (1) , 75-77 (2012)
• 原著論文3: Hirai N, Matsune K, Ohashi H.; Craniofacial and oral features of Sotos syndrome: differences in patients with submicroscopic deletion and mutation of NSD1 gene.; Am J Med Genet Part A , 155 (12) , 2933-2939 (2011)
• 原著論文4: Shimizu K, Okamoto N, Miyake N, et al.; Delineation of dermatan 4-O-sulfotransferase 1 deficient Ehlers-Danlos syndrome: observation of two additional patients and comprehensive review of 20 reported patients.; Am J Med Genet Part A , 155 (8) , 1949-1958 (2011)
• 原著論文5: Sakazume S, Ohashi H, Sasaki Y, et al.; Spread of X-chromosome inactivation into chromosome 15 is associated with Prader-Willi syndrome phenotype in a boy with a t(X;15)(p21.1;q11.2) translocation.; Hum Genet , 131 (1) , 121-130 (2011)
• 原著論文6: Okamoto N, Hatsukawa Y, Shimojima K, et al.; Submicroscopic deletion in 7q31 encompassing CADPS2 and TSPAN12 in a child with autism spectrum disorder and PHPV.; Am J Med Genet Part A , 155 (7) , 1568-1573 (2011)
• 原著論文7: Okamoto N, Tamura D, Nishimura G, et al.; Submicroscopic deletion of 12q13 including HOXC gene cluster with skeletal anomalies and global developmental delay. ; Am J Med Genet Part A , 155 (12) , 2997-3001 (2011)
• 原著論文8: Naiki M, Mizuno S, Yamada K, et al.; MBTPS2 mutation causes BRESEK/BRESHECK syndrome; Am J Med Genet Part A , 158 (2012)
• 原著論文9: Mizuno S, Fukushi D, Kimura R, et al.; Clinical and genomic characterization of siblings with a distal duplication of chromosome 9q (9q34.1-qter) ; Am J Med Genet Part A , 155 (9) , 2274-2280 (2011)
• 原著論文10: Liang JS, Shimojima K, Takayama R,et al.; CDKL5 alterations lead to early epileptic encephalopathy in both genders.; Epilepsia , 52 (10) , 1835-1842 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-29

収支報告書

• 文献番号: 201128196Z