ＥＥＣ症候群における有病率調査と実態調査研究

文献情報

• 文献番号: 201128131A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＥＥＣ症候群における有病率調査と実態調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-172
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 里華(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系診療部)

研究分担者(所属機関)

• 高山　真一郎(独立行政法人国立成育医療研究センター　外科系診療部)
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学　医学部　臨床遺伝学センター)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人　大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター　遺伝診療科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター　遺伝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

EEC症候群は、裂手裂足、外胚葉異形成、口唇口蓋裂を３主徴とする多発奇形症候群である。有病率は不明。p63遺伝子変異により発症し、発症機序は不明。本研究では、遺伝子変異陽性症例の症状を参考に、i)臨床診断基準を策定、当該基準をもとに、ii)有病率の算定、iii)生体試料のバンク化を目的とした。p63遺伝子解析も実施。本研究により、小児四肢先天異常の医療、社会的啓発に貢献することをめざす。

研究方法

1.小児遺伝学会員、日本口蓋裂学会員に調査票を郵送し、患者数の調査を依頼（一次調査）。患者ありと報告した学会員から、詳細な臨床情報を収集（二次調査）し、データベースを作成。同意を得られた症例に対してp63 遺伝子解析を実施。遺伝子変異陽性の症例の症状を明確にし、臨床診断基準を作成。2.殊な類縁疾患AEC症候群について、1と同様に、全国調査、臨床情報収集、p63遺伝子解析を実施した。遺伝子変異陽性症例の症状を明確にし、EEC症候群との表現型・遺伝子型関係を明らかにした。これらの情報をもとに、臨床診断基準(案)を決定した。p63遺伝子変異陽性症例の生体試料の収集とバンク化：既存試料のバンク利用への患者へのインフォームド・コンセントを再度、取得。

結果と考察

（１）一次調査：499名中328名から回答。本症候群は国内　55症例であった。（２）二次調査： 28症例の回答が得られた。口唇裂97%、裂手・裂足は60-75%に認めた。家系例は３家系。（３）ＥＥＣ症候群の臨床診断基準の作成：（２）臨床症状を解析。遺伝子変異陽性症例の情報をもとに、臨床診断基準(案)を策定した。i) 4肢のうち1肢以上の中手列・中足列の欠損ii) 口唇裂・口蓋裂
iii) 皮膚付属器ないし歯牙の異常の3徴（３）診断困難症例にVan der Woude症候群の原因遺伝子　IRF6遺伝子の変異を同定した。その結果を国際学術論文誌に発表した。（４）患者の生体試料のバンク化：5名の患者から協力同意を受けている。（５）患者・家族会との連携：研究班HPを開設。

結論

全国の実態調査により、有病者数、臨床症状を明らかにした。これらをもとに、診断基準（案）を作成し、診療の標準化や再生治療法の開発にむけて研究の基盤構築を行った。また、類縁疾患との鑑別に遺伝学的解析などを用い、結果の論文発表を行った。今後、さらなる病態解明を行い、早期診断・治療などの医療の均てん化と患者QOLの向上に繋げていきたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128131B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＥＥＣ症候群における有病率調査と実態調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-172
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 里華(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系診療部)

研究分担者(所属機関)

• 高山　真一郎(独立行政法人国立成育医療研究センター　外科系診療部 )
• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学　医学部　臨床遺伝学センター)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人　大阪府立病院機構　大阪府立母子保健総合医療センター　遺伝診療科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人　神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター　遺伝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

EEC症候群は、裂手裂足、外胚葉異形成、口唇口蓋裂を３主徴とする多発奇形症候群である。有病率は不明。p63遺伝子変異により発症し、発症機序は不明。本研究では、遺伝子変異陽性症例の症状を参考に、i)臨床診断基準を策定、当該基準をもとに、ii)有病率の算定、iii)生体試料のバンク化を目的とした。p63遺伝子解析も実施。本研究により、小児四肢先天異常の医療、社会的啓発に貢献することをめざす。

研究方法

1.小児遺伝学会員、日本口蓋裂学会員に調査票を郵送し、患者数の調査を依頼（一次調査）。患者ありと報告した学会員から、詳細な臨床情報を収集（二次調査）し、データベースを作成。同意を得られた症例に対してp63 遺伝子解析を実施。遺伝子変異陽性の症例の症状を明確にし、臨床診断基準を作成。2.殊な類縁疾患AEC症候群について、1と同様に、全国調査、臨床情報収集、p63遺伝子解析を実施した。遺伝子変異陽性症例の症状を明確にし、EEC症候群との表現型・遺伝子型関係を明らかにした。これらの情報をもとに、臨床診断基準(案)を決定した。p63遺伝子変異陽性症例の生体試料の収集とバンク化：既存試料のバンク利用への患者へのインフォームド・コンセントを再度、取得。

結果と考察

（１）一次調査：499名中328名から回答。本症候群は国内　55症例であった。（２）二次調査： 28症例の回答が得られた。口唇裂97%、裂手・裂足は60-75%に認めた。家系例は３家系。(３）ＥＥＣ症候群の臨床診断基準の作成：（２）臨床症状を解析。遺伝子変異陽性症例の情報をもとに、臨床診断基準(案)を策定した。i)4肢のうち1肢以上の中手列・中足列の欠損ii) 口唇裂・口蓋裂iii) 皮膚付属器ないし歯牙の異常の3徴（３）診断困難症例にVan der Woude症候群の原因遺伝子IRF6遺伝子の変異を同定した。その結果を国際学術論文誌に発表した。（４）患者の生体試料のバンク化：5名の患者から協力同意を受けている。（５）患者・家族会との連携：研究班HPを開設。

結論

全国の実態調査により、有病者数、臨床症状を明らかにした。これらをもとに、診断基準（案）を作成し、診療の標準化や再生治療法の開発にむけて研究の基盤構築を行った。また、類縁疾患との鑑別に遺伝学的解析などを用い、結果の論文発表を行った。今後、さらなる病態解明を行い、早期診断・治療などの医療の均てん化と患者QOLの向上に繋げていきたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128131C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: EEC症候群は、裂手裂足、外胚葉異形成、口唇口蓋裂を3主徴とする多発奇形症候群である。有病率は不明。p63遺伝子変異により発症し、発症機序は不明。遺伝子変異陽性症例の症状を参考に、i)臨床診断基準を策定、当該基準をもとに、ii)有病率の算定、iii)生体試料のバンク化を目的とした。p63遺伝子解析も実施。本研究により、小児四肢先天異常の医療、社会的啓発に貢献することをめざす。診断困難症例にVan der Woude症候群の原因であるIRF6遺伝子の変異を同定し、結果を国際誌に発表した。
• 臨床的観点からの成果: (1)小児遺伝学会員、日本口蓋裂学会員に調査票を郵送し、患者数の調査を依頼（一次調査）、詳細な臨床情報を収集（二次調査）し、データベースを作成。同意を得られた症例に対してp63 遺伝子解析を実施。遺伝子変異陽性症例の症状から臨床診断基準を作成。殊な類縁疾患AEC症候群についても同様の研究を行った。領域横断的・学際的に連携する研究である。(2)p63遺伝子変異陽性症例の生体試料の収集とバンク化に努めた。臨床診断方法の確立や、今後の組織再生による根治療法の開発に際して極めて有用性が高い。
• ガイドライン等の開発: EEC症候群について豊富な診療経験を有する口蓋裂学会会員（主に形成外科医・口腔外科医により構成）、小児遺伝学会会員（主に臨床遺伝専門医により構成）を中心に全国調査を行った結果をもとに、暫定的な診断基準案として、以下の基準を設定した。i)4肢のうち1肢以上の中手列・中足列の欠損を認める、ii) 口唇裂・口蓋裂・口唇口蓋裂、iii)皮膚付属器のいずれかの病変（毛髪、爪、発汗異常・色素異常、乳房の異常）ないし歯牙の異常。
• その他行政的観点からの成果: (1)診断基準の作成による医療の均てん化と患者のQOL向上：科学的根拠にもとづいた診断基準の確立と集学的診療体制の整備は、希少疾患の医療の均てん化を実現する基盤となる。EEC症候群を含む小児四肢先天異常全体への医療･福祉､社会的啓発に貢献する｡(2)生体試料のバンク化： 臨床医と基礎研究者の共同研究が加速され、将来、再生医療等の革新的な治療法の開発に資する。
• その他のインパクト: 研究班ホームページを開設し、患者や医療従事者にむけて、情報提供を行った。患者家族との連携強化を介して研究班の活動成果を医療現場へ直接に還元されることは､直接、患者および家族の長期QOL向上に繋がることが期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 41件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kosaki R,Kaneko T, Torii C et al.; EEC syndrome-like phenotype in a patient with an IRF6 mutation.; Am J Med Genet A , 158 (5) , 1219-1220 (2012)
• 原著論文2: Hayashi S,Mizuno S, Kosaki R et al.; Clinical application of array-based comparative genomic hybridization by two-stage screening for 536 patients with mental retardation and multiple congenital anomalies.; J Hum Genet , 56 (2) , 110-124 (2011)
• 原著論文3: Soneda A,Matsui K, Kurosawa K et al.; Proportion of malformations and genetic disorders among cases encountered at a high-care unit in a children’s hospital.; Eur J Pediatr , 171 , 301-305 (2012)
• 原著論文4: Kosaki R, Fujita H, Kosaki K at al.; Overgrowth of prenatal onset associated with submicroscopic 9q22.3 deletion.; Am J Med Genet A , 155 (4) , 903-905 (2011)
• 原著論文5: Kosaki R,Fujita H, Kosaki K et al.; Monozygotic twins of Rubinstein-Taybi syndromediscordant for glaucoma.; Am J Med Genet A , 155 (5) , 1189-1191 (2011)
• 原著論文6: Kondoh T,Kosaki R, Kakee N etal.; Donepezil significantly improves abilities in daily lives of female Down syndrome patients with severe cognitive impairment: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; Int J Psychiatry Med , 41 (1) , 71-89 (2011)
• 原著論文7: Kosaki K,Kosaki R, Torii C et al.; Branchial arch defects and 19p13.12 microdeletion: defining the critical region into a 0.8 M base interval.; Am J Med Genet A , 155 (9) , 2212-2214 (2011)
• 原著論文8: Numabe H,Kosaki R, Kosaki K et al.; Reproductive success in patients with Hallermann-Streiff syndrome.; Am J Med Genet A , 155 (9) , 2311-2313 (2011)
• 原著論文9: Tsutsumi Y,Kosaki R, Itoh Y et al.; Vein of Galen Aneurysmal Malformation Associated With an Endoglin Gene Mutation.; Pediatrics , 128 (5) , 1307-1310 (2011)
• 原著論文10: Tonoki H,Kosaki R, Satoh K et al.; Axenfeld-Rieger anomaly and Axenfeld-Rieger syndrome: Clinical, molecular-cytogenetic, and DNA array analyses of three patients with chromosomal defects at 6p25.; Am J Med Genet A , 155 (12) , 2925-2932 (2011)
• 原著論文11: Fujita H,Kosaki R, kosaki K et al.; Microdeletion of the Down syndrome critical region at 21q22.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 950-953 (2010)
• 原著論文12: Izumi K,Kosaki R, Kosaki K et al, ; Interstitial microdeletion of 4p16.3: contribution of WHSC1 haploinsufficiency to the pathogenesis of developmental delay in Wolf-Hirschhornsyndrome.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 1028-1032 (2010)
• 原著論文13: Fujita H,Kosaki R, Kosaki k et al.; Transverse limb defect in a patient with Jacobsen syndrome: concurrence of malformation and disruption.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 1033-1035 (2010)
• 原著論文14: Kosaki R,Kikuchi S, Kosaki K et al.; Two patients with Rubinstein-Taybi syndrome and severe pulmonary interstitial involvement.; Am J Med Genet A , 152 (7) , 1844-1846 (2010)
• 原著論文15: Takahashi H,Kosaki R, Itoh et al.; Trisomy 9 mosaicism diagnosed in utero.; Obstet Gynecol Int (2010)
• 原著論文16: Ohnuki Y,Kosaki R, Yagihashi T et al.; Cri-du-Chat Syndrome Cytogenetically Cryptic Recombination Aneusomy of Chromosome 5: Implications inRecurrence Risk Estimation.; Mol Syndromol , 1 (2) , 95-98 (2010)
• 原著論文17: Naiki M,Mizuno S, Okamoto N et al.; MBTPS2 mutation causes BRESEK/BRESHECK syndrome．; Am J Med Genet (2011)
• 原著論文18: Waga C,Okamoto N, Ondo Y et al.; Novel variants of the SHANK3 gene in Japanese autistic patients with severe delayed speech development.; Psychiatr Genet , 21 , 208-211 (2011)
• 原著論文19: Hayashi S,Okamoto N, Chnen Y etal.; Novel intragenic duplications and mutations of CASK in patients with mental retardation and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia (MICPCH).; Novel intragenic duplications and mutations of CASK in patients with mental retardation and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia (MICPCH). , 131 (1) , 99-110 (2012)
• 原著論文20: Kurosawa K,Masuno M, Kuroki Y.; Trens of occurrence of twin births in Japan.; Am J Med Genet Part A , 158 , 75-77 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128131Z