Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群の臨床診断基準の策定と新基準にもとづく有病率の調査研究

文献情報

• 文献番号: 201128129A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群の臨床診断基準の策定と新基準にもとづく有病率の調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-170
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 里華(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系診療部)

研究分担者(所属機関)

• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人　大阪府立病院機構　大阪府立母子保健総合医療センター)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学　医学部　臨床遺伝学センター)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人　神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 柳橋　達彦(慶応義塾大学　医学部　クリニカルリサーチサンター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Rubinstein-Taybi症候群は精神運動発達遅滞・特異顔貌・幅広の母指趾を伴う多発奇形症候群である。CREBBP遺伝子変異により発症するが、発症機序不明で、治療法は未確立である。CREBBPはヒストンアセチル化酵素活性を有し、活性の低下が多系統の障害をきたすことが示唆されている。本疾患の自然歴、特に精神症状の実態把握、新規診断法の開発と薬物治療への基盤整備、生体試料のバンク化を行い、医療の均てん化と患者QOLの向上を目的とした。

研究方法

（1）診断基準の策定・新規遺伝子診断法の確立：遺伝子変異陽性例の症状解析と陰性例のアレイ法、ＭＬＰＡ法を用いた再解析を行った｡診断基準について再度､検討した。（2）生体試料の収集とバンク化：既存試料も含め、患者へのICを行った。 （3）神経症状の実態調査：心理・行動面に関するアンケート調査を行い、検討した。（4）診療指針の作成：集積データ、文献から情報を纏め、診療指針を作成した。（5）英文論文発表、学会発表、家族会との交流などを行い、情報提供を行った。

結果と考察

（１）変異陽性例の臨床所見から診断基準の策定を行った。診断基準（案）として、必発症状：発達遅滞。 主要症状：i)幅広の拇指・幅広の母趾、ii)コルメラの延長、iii)濃い眉毛・長い睫毛。発達遅滞を伴い、i),ii),iii)を満たす場合にRTSと診断。また、新規18検体を解析し、変異陽性例は7検体であった。アレイ技術を利用して、診断の感度を向上させた。（２）患者へのICを実施し、生体試料の収集とバンクへの登録を行った。（３）神経症状の実態調査の結果、年齢に併せて臨床的介入が必要である事を明らかにし、学会・論文発表を行った。HDACIが発達障害等の症状の軽減が期待される。（４）健康管理の指針として小冊子・ガイドラインを作成し、疾患の普及に努め、臨床現場への還元を行った。（５）本研究成果を、各学会・論文発表を行った。

結論

本研究を通じた疾患の自然歴・合併症の解明や診療指針の確立、新規遺伝子診断法の確立は、本症の如き、稀少な疾患の医療の均てん化・患者の長期QOL向上に直接寄与する重要な基盤を整備できたと考える。　今後、HP等を通じて、情報提供・啓発活動を行い、社会の福利厚生の還元に努めることが最大の目的であり、この研究事業を推進することを強く望む。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128129B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ症候群の臨床診断基準の策定と新基準にもとづく有病率の調査研究
• 課題番号: H22-難治・一般-170
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 里華(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系診療部)

研究分担者(所属機関)

• 水野　誠司(愛知県心身障害者コロニー中央病院　臨床第一部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人　大阪府立病院機構　大阪府立母子保健総合医療センター　遺伝診療科)
• 小崎　健次郎(慶應義塾大学　医学部 臨床遺伝学センター)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人　神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 柳橋　達彦(慶應義塾大学　医学部　クリニカルリサーチセンター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Rubinstein-Taybi症候群は精神運動発達遅滞・特異顔貌・幅広の母指趾を伴う多発奇形症候群である。CREBBP遺伝子変異により発症するが、発症機序不明で、治療法は未確立である。CREBBPはヒストンアセチル化酵素活性を有し、活性の低下が多系統の障害をきたすことが示唆されている。本疾患の自然歴、特に精神症状の実態把握、新規診断法の開発と薬物治療への基盤整備、生体試料のバンク化を行い、医療の均てん化と患者QOLの向上を目的とした。

研究方法

（１）診断基準の策定・新規遺伝子診断法の確立：遺伝子変異陽性例の症状解析と陰性例のアレイ法、ＭＬＰＡ法を用いた再解析を行った｡診断基準について再度､検討した。(２）生体試料の収集とバンク化：既存試料も含め、患者へのICを行った。 （３）神経症状の実態調査：心理・行動面に関するアンケート調査を行い、検討した。（４）診療指針の作成：集積データ、文献から情報を纏め、診療指針を作成した。（５）英文論文発表、学会発表、家族会との交流などを行い、情報提供を行った。

結果と考察

（１）変異陽性例の臨床所見から診断基準の策定を行った。診断基準（案）として、必発症状： 発達遅滞。 主要症状： ｉ） 幅広の拇指・幅広の母趾、ｉｉ） コルメラの延長、ｉｉｉ）濃い眉毛・長い睫毛。発達遅滞を伴い、i)・ii)・iii)を満たす場合にRTSと診断。また、新規18検体を解析し、変異陽性例は7検体であった。アレイ技術を利用して、診断の感度を向上させた。（２）患者へのICを実施し、生体試料の収集とバンクへの登録を行った。（３）神経症状の実態調査の結果、年齢に併せて臨床的介入が必要である事を明らかにし、学会・論文発表を行った。た。HDACIが発達障害等の症状の軽減が期待される。（４）健康管理の指針として小冊子・ガイドラインを作成し、疾患の普及に努め、臨床現場への還元を行った。（５）本研究成果を、各学会・論文発表を行った。

結論

本研究を通じた疾患の自然歴・合併症の解明や診療指針の確立、新規遺伝子診断法の確立は、本症の如き、稀少な疾患の医療の均てん化・患者の長期QOL向上に直接寄与する重要な基盤を整備できたと考える。　今後、HP等を通じて、情報提供・啓発活動を行い、社会の福利厚生の還元に努めることが最大の目的であり、この研究事業を推進することを強く望む。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128129C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: （１）新規遺伝子診断法の確立：CGHアレイ法、MLPA法を用い、診断基準について再度､検討した。; （２）生体試料の収集とバンク化：既存試料も含め、患者へのICを行い、バンク化を行った。 ; （３）①重要な肺合併症の同定、②新規遺伝子診断法の確立、③神経症状の年次的変化について、各論文を作成し、受理された。
• 臨床的観点からの成果: 全国調査から有病者数、罹患率は１－2万出生に1例と推測された。全国調査による遺伝子変異陽性例の臨床所見の要約と診断基準の策定を行った。必発症状： 発達遅滞。 主要症状： i) 幅広の拇指・幅広の母趾、ii) コルメラの延長、iii) 濃い眉毛・長い睫毛。発達遅滞を伴い、i・ii・iiiを満たす場合にRTSと診断。神経症状の実態調査のため、心理・行動面に関するアンケート調査を行い、検討した。結果、年齢に併せて臨床的介入が必要である事を明らかにした。HDACIが発達障害等の症状の軽減が期待される。
• ガイドライン等の開発: 当研究班で集積されたデータ、研究分担者の豊富な診療経験及び国内外の文献から本疾患の健康管理に必要な情報を纏め、一般小児科医向けの診療指針、小冊子「ルビンスタイン・テイビ症候群の健康管理」を作成した。併せて、各年齢における「健康チェックガイドライン」も作成し、研究班ホームページに発表した。医療従事者のみならず、教育・福祉支援者等にむけての啓発・臨床現場への還元を行った。
• その他行政的観点からの成果: 全国RTS患者の家族会（「こすもす」会員登録数 約100名）の会員の関心を喚起し、患者の医療状況・生活実態ならびに精神状態に関する複数のアンケート調査に全面的な協力が得られた。多臓器障害による長期の通院・加療している実態が判明した。その結果、受給可能な支援制度（療育手帳や特別児扶養手当等）についての情報の不足が判明した。利用可能な社会資源に関する情報提供や遺伝子診断体制の保険収載にむけて、国家レベルの整備の要望が明らかとなった。
• その他のインパクト: 医療従事者との連携を深めるために、ＲTS患者の家族会が主催する年次集会(交流会)へ参加し、研究成果を発表し、情報提供を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 14件
• 原著論文（英文等）: 56件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 49件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kosaki R, Fujita H,Takada H et al.; Monozygotic twins of Rubinstein-Taybi syndromediscordant for glaucoma.; Am J Med Genet A , 155 (5) , 1189-1191 (2011)
• 原著論文2: Hayashi S,Kosaki R, Okuyama T et al.; Clinical application of array-based comparative genomic hybridization by two-stage screening for 536 patients with mental retardation and multiple congenital anomalies.; J Hum Genet , 56 (2) , 110-124 (2011)
• 原著論文3: Kosaki R, Kikuchi S, Koinuma G et al.; Two patients with Rubinstein-Taybi syndrome and severe pulmonary interstitial involvement.; Am J Med Genet A , 152 (7) , 1844-1846 (2010)
• 原著論文4: Nasuga K,kosaki R,Sago H et al.; A founder effect of c.1938delC in ITGB4 underlies junctional epidermolysis bullosa and its application for prenatal testing.; Exp Dermatol , 20 (1) , 74-76 (2011)
• 原著論文5: Shmizu H ,Kosaki R , Kasahara M et al.; Living-related liver transplantation for siblings with progressive familial intrahepatic cholestasis 2, with novel genetic findings.; Am J Transplan , 11 (2) , 394-398 (2011)
• 原著論文6: Kosaki R,Fujita H,Ueoka K et al.; Overgrowth of prenatal onset associated with submicroscopic 9q22.3 deletion.; Am J Med Genet A , 155 (4) , 903-905 (2011)
• 原著論文7: Kondoh T,KosakiR,KakeeN et al.; Donepezil significantly improves abilities in daily lives of female Down syndrome patients with severe cognitive impairment: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial.; Int J Psychiatry Med , 41 (1) , 71-89 (2011)
• 原著論文8: Kosaki K, Saito H, Kosaki R et al.; Branchial arch defects and 19p13.12 microdeletion: defining the critical region into a 0.8 M base interval.; Am J Med Genet A , 155 (9) , 2212-2214 (2011)
• 原著論文9: Numabe H,Kosaki R,Yuki K et al.; Reproductive success in patients with Hallermann-Streiff syndrome.; Am J Med Genet A , 155 (9) , 2311-2313 (2011)
• 原著論文10: TsutsumiY,Kosaki R,Itoh Y et al.; Vein of Galen Aneurysmal Malformation Associated With an Endoglin Gene Mutation.; Pediatrics , 128 (5) , 1307-1310 (2011)
• 原著論文11: Tonoki H,Kosaki R,Sato A et al.; Axenfeld-Rieger anomaly and Axenfeld-Rieger syndrome: Clinical, molecular-cytogenetic, and DNA array analyses of three patients with chromosomal defects at 6p25.; Am J Med Genet A , 155 (12) , 2925-2932 (2011)
• 原著論文12: Fujita H, Torii C, Kosaki R et al.; Microdeletion of the Down syndrome critical region at 21q22.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 950-953 (2010)
• 原著論文13: Izumi K,Kosaki R, Takahashi T et al. ; Interstitial microdeletion of 4p16.3: contribution of WHSC1 haploinsufficiency to the pathogenesis of developmental delay in Wolf-Hirschhorn syndrome.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 1028-1032 (2010)
• 原著論文14: Fujita H,Kosaki R, Torii C et al.; Transverse limb defect in a patient with Jacobsen syndrome: concurrence of malformation and disruption.; Am J Med Genet A , 152 (4) , 1033-1035 (2010)
• 原著論文15: Takahashi H,Kosaki R, Itoh Y et al.; Trisomy 9 mosaicism diagnosed in utero.; Obstet Gynecol Int (2010)
• 原著論文16: Nasuga K,Kosaki R, Sago H et al.; A founder effect of c.1938delC in ITGB4 underlies junctional epidermolysis bullosa and its application for prenatal testing.; Exp Dermatol , 20 (1) , 74-76 (2011)
• 原著論文17: Ohnuki Y, Torii C, Kosaki R et al.; Cri-du-Chat Syndrome Cytogenetically Cryptic Recombination Aneusomy of Chromosome 5: Implications inRecurrence Risk Estimation.; Mol Syndromol , 1 (2) , 95-98 (2010)
• 原著論文18: Shimizu H, Migita O, Kosaki R et al.; Living-related liver transplantation for siblings with progressive familial intrahepatic cholestasis 2, with novel genetic findings.; Am J Transplant , 11 (2) , 394-398 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128129Z