１４番染色体父親性・母親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断・治療指針作成

文献情報

• 文献番号: 201128121A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: １４番染色体父親性・母親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断・治療指針作成
• 課題番号: H22-難治・一般-161
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 鏡 雅代(独立行政法人国立成育医療研究センター 研究所 分子内分泌研究部)

研究分担者(所属機関)

• 齋藤　伸治(名古屋市立大学大学院医学研究科新生児・小児医学分野)
• 柴崎　淳(神奈川県立こども医療センター　新生児科)
• 左合　治彦(独立行政法人国立成育医療研究センター　周産期診療部)
• 宮崎　治(独立行政法人国立成育医療研究センター　放射線診療部)
• 黒澤健司(神奈川県立こども医療センター　遺伝科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

平成23年度は、14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断基準、治療のてびきを作成することを目的とする。14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患は、表現型陽性症例に対し遺伝子診断を行い、確定症例に対し詳細な臨床像を調べるための二次調査を行うことを目的とする。まだ、遺伝学的病因別頻度を明らかとする。

研究方法

われわれが開発した遺伝子診断法により確定診断された14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患患者の主治医に対し、質問紙にて詳細な臨床像を調査し、その結果に基づき診断基準および治療の手引きを作成した。同様に14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患疑い例に対し遺伝子診断を行い、確定例の主治医に対し二次調査を行った。

結果と考察

作成した14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断基準は出生前は超音波検査にて①羊水過多、②胸郭低形成（ベル型・コートハンガー型）、を認める。出生後は主症状として①特徴的な小胸郭（コートハンガー型、ベル型）と呼吸障害、②腹壁の異常（臍帯ヘルニア、腹直筋離開）、③特徴的顔貌（前額部突出、眼瞼裂狭小、平坦な鼻梁、小顎、前向き鼻孔、突出した人中 ）を認める。副症状として、発達遅延、摂食障害、翼状頚・短頚、喉頭軟化症、関節拘縮、側弯症、鼠径ヘルニアなどを認める。治療は、胎児期には、適宜羊水吸引術を施行し、可能な限り満期まで妊娠継続を図ること、出生時に重度の呼吸障害を呈するため、新生児科医師立会いで分娩を行う。出生後は、呼吸障害に対する長期の人工呼吸管理を必要とする。発達障害もみとめるが、日常生活は充分に可能であり、人工呼吸管理化での適切なリハビリが重要となる。さらに、ほぼ全例に経口摂取障害を認め、長期の経管栄養を必要とする。3例に肝芽腫発症を認め、腹部エコー、腫瘍マーカーなどによる注意深いフォローアップが必要である。14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患は、遺伝子診断で12名が確定診断された。ダイソミー8例、微細欠失3例、エピ変異1例であった。 予想以上に同定できた数が少なく、非特異的な症状のために、未診断例が存在すると予想された。

結論

14番染色体父親性ダイソミー及び類縁疾患の診断基準および治療の手引きを作成した。14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患疑い症例に対し遺伝子診断を行い12名患者を診断し、遺伝学的病因別頻度を明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128121B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: １４番染色体父親性・母親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断・治療指針作成
• 課題番号: H22-難治・一般-161
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 鏡 雅代(独立行政法人国立成育医療研究センター 研究所 分子内分泌研究部)

研究分担者(所属機関)

• 齋藤　伸治(名古屋市立大学大学院医学研究科新生児・小児医学分野)
• 黒澤　健司(神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 左合　治彦(独立行政法人国立成育医療研究センター　周産期診療部)
• 宮崎　治(独立行政法人国立成育医療研究センター　放射線診療部)
• 柴崎　淳(神奈川県立こども医療センター　新生児科　)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

14番染色体父親性ダイソミー は胎児期より羊水過多、胎盤過成長を呈し、出生後はベル型と形容される小胸郭、臍帯ヘルニアなどの腹壁の異常、特徴的な顔貌を示す。一方、14番染色体がともに母親に由来する14番染色体母親性ダイソミー は出生前後の成長障害、新生児期・乳児期の筋緊張低下、小さな手など非特異的な臨床像を示す。両疾患はともに希少疾患であり、診断基準、治療指針は存在しない。本研究では、両疾患の確定診断として有用な遺伝子診断法を開発し、両疾患に対し、全国調査により本邦における患者数を把握し、遺伝子診断で確定診断された症例の臨床像、長期予後を調査し、診断基準、治療のてびきを作成することを目的とする。

研究方法

メチル化解析、マイクロサテライトマーカー解析、FISH解析、CGHアレイ解析を組み合わせた遺伝子診断法を開発した。これにより、14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患、14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患の遺伝子診断が可能となった。両疾患の表現型を持つ患者の有無を問い合わせる全国一次調査を行い、患者がいると返答した施設の医師に対し遺伝子診断の依頼を行い、遺伝子診断により確定診断された症例に対して、質問紙法にて詳細な臨床像を調査した

結果と考察

遺伝子診断の結果、14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患患者は35名遺伝子診断された。ダイソミーが22名（62.8％）、欠失が6名（17.1％）、エピ変異4名（11.4％）、染色体異常1名（2.8％）、原因不明が2名（5.7％）であった。これらの患者の臨床像を調査し、14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の診断基準および治療のてびきを作成した。同様に14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患患者は12名で確定診断された。ダイソミーは8名（66.7％）、欠失3名（25％）、エピ変異1名（8.3％）であった。現在、詳細な臨床像の調査が終了し、診断基準、治療の手引きを作成中である。

結論

14番染色体父親性ダイソミー及び類縁疾患の遺伝学的病因別頻度を明らかとした。また、遺伝子診断された14番染色体父親性ダイソミー及び類縁疾患の臨床像、長期予後の調査を行い、14番染色体父親性ダイソミー及び類縁疾患の診断基準、治療の手引きを作成した。14番染色体母親性ダイソミー及び類縁疾患の遺伝学的病因別頻度を明らかとした。予想以上に確定診断された症例が少なく、非特異的な症状のために、未診断例が存在すると予想された。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128121C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 2012年に14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の遺伝学的頻度について報告した (2012, Kagami et al. Eur J Hum Genet)。加えて患者胎盤を用いた解析から胎盤におけるインプリンティング遺伝子の発現制御機構を明らかとし報告した (2012, Kagami et al. Epigenetics)。
• 臨床的観点からの成果: 14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患については臨床像は非特異的であり、インプリンティング異常症であるSilver-Russell症候群 (SRS)、Prader-Willi症候群 (PWS)との臨床像のオーバーラップがあることから、原因不明のSRSおよびPWS患者において本疾患の遺伝子診断を行ったところ、遺伝学的に14番染色体母親性ダイソミーおよび類縁疾患である症例が同定され報告した (2015, Kagami et al. Eur J Humn Genet)。
• ガイドライン等の開発: 14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患の臨床像と治療上の注意点を発表した(2015, Kagami et. Eur J Hum Genet)。我々の本疾患研究への貢献に対し、European Congenital Imprinting Disorders net (EUCID.net)は本疾患名をKagami-Ogata syndromeと命名し、OMIMに登録した(Kagami-Ogata syndrome 608149)。
• その他行政的観点からの成果: 2015年2月、厚生労働省の審議会において指定難病二次指定疾患として14番染色体父親性ダイソミー症候群(14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患）を認めると承認したと報道された。
• その他のインパクト: 2015年2月、14番染色体父親性ダイソミーおよび類縁疾患に対しKagami-Ogata症候群と命名されたことに対しプレスリリースを行い、NHK、産経新聞、静岡新聞にて報道された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 8件
• 原著論文（英文等）: 13件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 25件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kagami M, Kato F, Matsubara K et al.; Relative frequency of underlying genetic causes for the development of UPD(14)pat-like phenotype. ; European Journal of Human Genetics , 20 (9) , 928-932 (2012)
• 原著論文2: Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ et al.; The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2: Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers; PLoS Genetics , 6 (6) (2010)
• 原著論文3: Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O et al; Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome); European Journal of Human Genetics (2015); 10.1038/ejhg.2015.13
• 原著論文4: Kagami M, Mizuno S , Matsubara K et al.; Epimutations of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the 14q32.2 imprinted region in two patients with Silver-Russell syndrome-compatible phenotype.; European Journal of Human Genetics (2015); 10.1038/ejhg.2014.234.
• 原著論文5: Sasaki A, Sumie M, Wada S et al.; Prenatal Genetic Testing for a Microdeletion at Chromosome 14q32.2 Imprinted Region Leading to Upd(14)pat-like Phenotype.; American Journal Medical Genetics A , 164 (1) , 264-266 (2014)
• 原著論文6: Kagami M, Matsuoka K, Nagai T et al.; Paternal uniparental disomy 14 and related disorders: Placental gene expression analyses and histological examinations; Epigenetics , 7 (10) , 1142-1150 (2012)
• 原著論文7: Kagami M, Kato F, Matsubara K et aal.; Relative frequency of underlying genetic causes for the development of UPD(14)pat-like phenotype. ; European Journal of Human Genetics , 20 (9) , 928-932 (2012)
• 原著論文8: Ogata T, Kagami M.; Kagami-Ogata syndrome: a clinically recognizable upd(14)pat and related disorder affecting the chromosome 14q32.2 imprinted region.; Journal of Human Genetics , 61 (2) , 87-94 (2016); 10.1038/jhg.2015.113.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128121Z