ビッカースタッフ型脳幹脳炎の診断及び治療方法の更なる推進に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128094A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ビッカースタッフ型脳幹脳炎の診断及び治療方法の更なる推進に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-134
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 神田 隆(山口大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 楠　進(近畿大学　医学部)
• 山村　隆(国立精神神経医療センター　免疫研究部)
• 古賀　道明(山口大学　医学部)
• 中村　好一(自治医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ビッカースタッフ型脳幹脳炎(BBE)の国内における実態を把握し、液性免疫機序の解析と先行感染因子の解析からBBEの病態を明らかにする。

研究方法

１．BBE二次調査の解析を行い、BBE診断基準を策定した。２．BBEの病態生理解明を目的とし、前年度から継続する以下の2つの基礎実験プロジェクトを施行した。(1)ガングリオシド抗体の反応性、B細胞の機能解析、血液脳関門破綻の3つの面から液性免疫機序の解明、(2)先行感染因子プロフィールの解明。

結果と考察

１．BBEの発症数は全国で年間約100人と推計された。男性にやや多く(1.3:1)、30歳代に発症のピークがあり、BBE以外の脳幹脳炎よりも若年発症であった。人工呼吸管理を要したのは約2割の症例であった。BBEは主として抗GQ1b抗体を伴う転帰良好な病態であるものの、一部は異なる病態により非定型的ながらBBEの臨床像をとり、予後不良例が含まれる疾患概念であることが明らかとなった。
２．(1a) BBEではGT1aと比べてGQ1bにより強く反応する抗体をもつ例が多かった。BBEではGQ1bそのものに特異性の高い抗体の上昇が示唆され、そのような反応性をもつ抗体の上昇が、中枢神経障害をきたす要因のひとつと考えられた。(1b) NMO末梢血でCD180陰性CD38強陽性CD27陽性CD19弱陽性細胞が有意に増加していた。この分画はプラズマブラストという特定のB細胞であり、抗アクアポリン4抗体産生能を有していた。BBEの液性免疫評価法としても有用であることが示された。(1c) BBE患者血清に併せてmatrix metalloproteinases (MMP)s の阻害剤であるGM6001を作用させるとヒトBBB構成内皮細胞のTEER値とclaudin-5蛋白量を有意に改善させた。 BBE患者血清はヒトBBB構成内皮細胞のMMP-9のmRNA発現量及び蛋白量を有意に上昇させた。 一方BBE患者血清はヒトBNB構成内皮細胞には影響を及ぼさず、MFS患者血清はヒトBBB/BNB構成内皮細胞いずれにも影響を及ぼさなかった。以上より、BBE患者血清を作用させるとBBBが破綻することが示された。BBEでは脳微小血管内皮細胞からautocrineに産生されるMMP-9がBBB機能の破綻に関与している可能性が想定された。(2) 本年度は血中抗サルモネラ抗体測定系をELISAで樹立し、BBE例で本抗体を測定したが、本菌による先行感染が示唆されたBBE例を見出すことはできなかった。

結論

上記の成果をふまえ、BBEの病態の解明と特異的治療法の開発を行う基盤が整備できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128094B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ビッカースタッフ型脳幹脳炎の診断及び治療方法の更なる推進に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-134
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 神田 隆(山口大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 楠　進(近畿大学　医学部)
• 山村　隆(国立精神神経医療センター　免疫研究部)
• 古賀　道明(山口大学　医学部)
• 中村　好一(自治医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ビッカースタッフ型脳幹脳炎(BBE)の国内における実態を把握し、液性免疫機序の解析と先行感染因子の解析からBBEの病態を明らかにする。

研究方法

１，BBE二次調査の解析を行い、この結果をもとにBBE診断基準を策定した。２．BBEの病態生理解明を目的として以下の2つの基礎実験プロジェクトを施行した。(1)ガングリオシド抗体の反応性、B細胞の機能解析、血液脳関門破綻の3つの面から液性免疫機序の解明、(2)先行感染因子プロフィールの解明。

結果と考察

BBEの発症数は全国で年間約100人と推計された。男性にやや多く（1.3：1）、30歳代にピークがあり、BBE以外の脳幹脳炎よりも若年発症であった。BBEの三主徴（眼球運動障害、運動失調、意識障害）を除いた特徴は、四肢末梢の“しびれ（感）”での発症、口咽頭筋麻痺や腱反射の低下・消失、四肢末梢での感覚障害、眼球運動における外転制限優位性であった。約6割の症例で発症後一週間以内に症状のピークを迎え、人工呼吸器管理を要したのは2割の症例であった。血中IgG抗GQ1b抗体の陽性率は75%であった。治療として大部分の例において免疫グロブリン大量静注療法が行われ、発症3カ月後までに約9割の症例で良好な転帰をとっていた。同疫学調査と自験例、文献例の解析に基づき、BBE診断基準を作成した。
２．(1)BBEとミラーフィッシャー症候群(MFS)の表現型の差異に関し、自己抗体の反応性の検索からはGQ1bそのものに特異性の高い抗体の上昇が、細胞学的解析からは液性因子により脳微小血管内皮細胞よりautocrineに産生されるMMP-9とMMP-2が、それぞれBBEの病態形成において重要と考えられた。NMO末梢血において抗AQP4抗体産生能を有するプラズマブラストの増加を認めた。プラズマブラストの頻度測定は、BBE液性免疫異常の評価方法として有用であることが示された。（2）先行感染病原体は、血清学的な検討によりBBE 29例中11例（38％）で同定され、ギラン・バレー症候群（GBS）と同様にBBEでは、感染症が発症に関与していることが示された。一方で、GBSの主要な病原体による先行感染は、BBE症例の10%でしかみられず、BBEの原因となる病原体はGBSと大きく異なっていることが示された。

結論

BBEの本邦での実態が明らかになり、BBE診断基準を策定した。BBE病態の解明と特異的治療法の開発を行う基盤が整備できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128094C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ビッカースタッフ型脳幹脳炎は近縁疾患であるミラーフィッシャー症候群と出現する自己抗体が同一であり、近似した免疫学的背景を有するにもかかわらず臨床表現型が全く異なる点が永らく不明であった。今回の液性免疫の検討から、抗GQ1b抗体の反応性の相違と、液性成分のバリアー破壊能の差異が両疾患間で明らかとなった。本症の本邦での実態が判明し、先行感染プロファイルが明らかになったことと併せ、専門的・学術的観点からは大きな成果が得られた。
• 臨床的観点からの成果: ビッカースタッフ型脳幹脳炎という希少難病の臨床現場で使用しやすい診断基準が完成し、神経内科のみに留まらない実地臨床家に本疾患の認識が高まって適切な患者指導、治療、リハビリテーションが可能になった点が最大の臨床的効果である。第二次全国調査の結果、非特異的症状を呈する一群の予後が不良であることも明らかとなり、今後、本疾患の治療指針を策定する上での最も重要な問題が呈示できた。
• ガイドライン等の開発: ビッカースタッフ型脳幹脳炎に特化したガイドライン開発は今後の重要な課題の一つであるが、現在、ビッカースタッフ型脳幹脳炎の近縁疾患であるミラーフィッシャー症候群の診療ガイドラインが策定中であり、今年度中の完成・出版を目指している。主任研究者の神田、分担研究者の楠がそれぞれ委員、委員長として本ガイドラインに関与しており、ビッカースタッフ脳幹脳炎研究班で得られた成果の一部が反映されている。
• その他行政的観点からの成果: ビッカースタッフ型脳幹脳炎は年間患者数が100人程度の希少難病であり、本症の本邦での実体と病態生理の概要、現在臨床現場で行われている基本的な治療方針、また、一定数存在する難治重症例のプロフィールが判明したことは、今後の厚労省難病医療政策の策定に貢献しうるものと思われる。
• その他のインパクト: 研究代表者は2012年第23回末梢神経学会（福岡）での市民公開講座で、下肢のしびれに関する講演を行う。本研究での成果の一部を披露する予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 15件
• その他論文(和文): 7件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 15件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 類縁疾患であるミラーフィッシャー症候群診療ガイドライン策定への貢献
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shimizu F, Sano Y, Takahashi T et al.; Sera from neuromyelitis optica patients disrupt blood-brain barrier.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 78 , 762-764 (2012)
• 原著論文2: Shimizu F, Sano Y, Abe M et al.; Peripheral nerve pericytes modify the blood-nerve barrier function and tight junctional molecules through the secretion of various soluble factors.; J Cell Physiol , 226 , 255-266 (2011)
• 原著論文3: Koga M, Takahashi T, Kawai M et al.; A serological analysis of viral and bacterial infections associated with neuromyelitis optica.; J Neurol Sci , 300 , 19-22 (2011)
• 原著論文4: Chihara N, Aranami T, Sato W et al.; Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica.; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 108 , 3701-3706 (2011)
• 原著論文5: Kuwahara M, Suzuki S, Takada K et al.; Antibodies to LM1 and LM1-containing ganglioside complexes in Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.; J Neuroimmunol , 239 , 87-90 (2011)
• 原著論文6: Moriguchi K, Miyamoto K, Takada K et al.; Four cases of anti-ganglioside antibody-positive neuralgic amyotrophy with good response to intravenous immunoglobulin infusion therapy.; J Neuroimmunol , 238 , 107-109 (2011)
• 原著論文7: Shimizu F, Sano Y, Haruki H et al.; Pericyte-derived glial cell line-derived neurotrophic factor increase in the expression of claudin-5 in the blood-brain barrier and the blood-nerve barrier.; Neurochem Res , 36 , 849-855 (2011)
• 原著論文8: Shimizu F, Haruki H, Sano Y et al.; Advanced glycation end-products induce basement membrane hypertrophy in endoneurial microvessels and disrupt the blood?nerve barrier by stimulating the release of TGF-b and vascular endothelial growth factor (VEGF) by pericytes.; Diabetologia , 54 , 1517-1526 (2011)
• 原著論文9: Kashiwamura Y, Sano Y, Abe M et al.; Hydrocortisone enhances the function of blood-nerve barrier through the up-regulation of claudin-5.; Neurochem Res , 36 , 849-855 (2011)
• 原著論文10: 清水文崇、安部真彰、神田 隆; 糖尿病性末梢神経障害の病態解明に向けたヒト血液神経関門in vitroモデルの作製. ; Peripheral Nerve , 22 , 57-63 (2011)
• 原著論文11: Sano Y, Shimizu F, Abe M et al.; Establishment of a new conditionally immortalized human brain microvascular endothelial cell line retaining an in vivo blood-brain barrier function.; J Cell Physiol , 225 , 519-528 (2010)
• 原著論文12: Ueda A, Shima S, Miyashita T et al.; Anti-GM1 antibodies in axonal form of Guillain-Barré syndrome affect the integrity of lipid rafts.; Mol Cell Neurosci , 45 , 355-362 (2010)
• 原著論文13: Koga M, Kusunoki S, Kaida K et al.; Nationwide survey of patients in Japan with Bickerstaff brainstem encephalitis: epidemiological and clinical characteristics.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 83 , 1210-1215 (2012)
• 原著論文14: Shimizu F, Sano Y, Tominaga O et al.; Advanced glycation end-products disrupt the blood-brain barrier by stimulating the release of transforming growth factor- by pericytes and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 by endothelial cells in vitro.; Neurobiology of Aging , 34 , 1902-1912 (2013)
• 原著論文15: Saito K, Shimizu F, Koga M et al.; Blood-brain barrier destruction determines Fischer/Bickerstaff clinical phenotypes: an in vitro study.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 84 , 756-765 (2013)
• 原著論文16: Haruki H, Sano Y, Shimizu F et al.; NMO sera down-regulate AQP4 in human astrocyte and induce cytotoxicity independent of complement.; J Neurol Sci , 331 , 136-144 (2013)
• 原著論文17: Tasaki A, Shimizu F, Sano Y et al.; Sera from patients with multifocal motor neuropathy disrupt the blood-nerve barrier.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 85 , 526-537 (2014); org/10.1136/jnnp-2013-305668
• 原著論文18: Shimizu F, Tasaki A, Sano Y; Sera from remitting and secondary progressive multiple sclerosis disrupt the blood-brain barrier.; PLos One , 9 (3) , e92872- (2014); 10:1371/journal.pone.0092872
• 原著論文19: Shimizu F, Sawai S, Sano Y et al.; Severity and patterns of blood-nerve barrier breakdown in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: correlations with clinical subtypes.; PLos One , 9 , e104205- 10.1371/journal.pone.0104205
• 原著論文20: Mitsui Y, Kusunoki S, Arimura K et al.; A multi-center prospective study of Guillain-Barre syndrome in Japan: a focus on the incidence of subtypes.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 86 , 110-114 (2015); 10.1136/jnnp-2013-306509

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-07-19

収支報告書

• 文献番号: 201128094Z