文献情報
文献番号
201128083A
報告書区分
総括
研究課題名
エカルディーグティエール症候群等のビオプテリン代謝異常を伴う疾患の診断方法確立および治療法開発のための横断的研究
課題番号
H22-難治・一般-123
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
一瀬 宏(東京工業大学 大学院生命理工学研究科)
研究分担者(所属機関)
- 長谷川 一子(独立行政法人国立病院機構 相模原病院)
- 豊島 至(独立行政法人国立病院機構 あきた病院)
- 平家 俊男(京都大学 大学院医学研究科)
- 南部 篤(自然科学研究機構 生理学研究所)
- 高田 昌彦(京都大学 霊長類研究所)
- 一瀬 千穂(藤田保健衛生大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
これまでに本研究班の活動を通じて、エカルディ-グティエール症候群(AGS)およびドーパ反応性ジストニアについて全国的なアンケート調査を行い、本邦における患者数を調べ、二次調査により患者の病態や診断治療の実態、さらに遺伝子診断の希望などについて調査した。平成23年度においては、各疾患に対する遺伝子診断体制を確立し、遺伝子診断を行う。さらに、AGSに関して変異遺伝子の違いに基づく病型分類や、AGSに高頻度で合併する凍瘡の有無による病型分類について検討する。また、申請者らが独自に開発したビオプテリン代謝異常モデルマウスや、パーキンソン病モデルサルを用いて、生化学的・解剖学的・電気生理学的解析を通じて、ビオプテリン欠乏による大脳基底核の情報処理システムの変化やパーキンソン病におけるビオプテリン代謝の変化を解析し、ビオプテリン代謝異常に基づく疾患の病態生理を解明する。
研究方法
臨床実態は、アンケート調査により行った。患者遺伝子の解析にあたっては、ヒト遺伝子解析研究に関する倫理指針に準拠して行った。ドーパ反応性ジストニアの発症機構の解析には、当該研究者らが独自に開発したドーパ反応性ジストニアモデルマウスなどのモデル動物を用いた。
結果と考察
小児リウマチ学会評議員に対してアンケート調査を行い、新たなAGS症例を見出すことができた。また、AGS原因遺伝子の遺伝子検査体制を確立し、AGS疑いと考えられた14家系33症例についてAGS原因遺伝子の遺伝子解析を行った。その結果、3症例でTREX1のヘテロな変異、また、1症例でRNaseH2A遺伝子のコンパウンドヘテロ遺伝子変異を同定した。TREX1変異が認められた家系では、いずれも重度の凍瘡所見がみられ、凍瘡発症とTREX1変異との密接な関連が示唆された。ドーパ反応性ジストニア患者に関しても遺伝子検査および脳脊髄液ビオプテリンの測定を実施し、新たな遺伝子変異を3例確定した。ドーパ反応性ジストニアモデルマウスの脳で神経活動を電気生理学的手法により測定し、ジストニアモデルマウスにおいて大脳皮質刺激に対する3相性の反応のうち、淡蒼球外節では抑制と遅い興奮が増強していたのに対し、淡蒼球内節では抑制の消失が見られることを明らかにした。
結論
本年度の活動から、AGSおよびドーパ反応性ジストニアに関して、新たな症例の発掘、新たな遺伝子変異の同定、脳脊髄液診断マーカーとしてのビオプテリンの有用性の確立を行うことができた。
公開日・更新日
公開日
2015-06-09
更新日
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