コケイン症候群の病態解明および治療とケアの指針作成のための研究

文献情報

• 文献番号: 201128082A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: コケイン症候群の病態解明および治療とケアの指針作成のための研究
• 課題番号: H22-難治・一般-121
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保田 雅也(国立成育医療研究センター 内科系専門診療部)

研究分担者(所属機関)

• 杉田克生(千葉大学教育学部養護教育学基礎医科学部門)
• 林　雅晴(東京都医学総合研究所　こどもの脳プロジェクト)
• 田沼直之(都立府中療育センター小児科)
• 熊田聡子(都立神経病院神経小児科)
• 森脇　真一(大阪医科大学感覚器機能形態医学講座皮膚科学)
• 中根裕信(鳥取大学医学部機能形態統御学講座ゲノム形態学分野)
• 立石　智(熊本大学 発生医学研究所　発生制御部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

コケイン症候群(Cockayne syndrome,CS)の報告はCockayneが1936年にDwarfism with retinal atrophy and deafnessとしてまとめたのが最初である。コケイン症候群(CS)の基礎的病態の解明、およびCSの診療実態と死亡原因の詳細な検討に基づくCSの治療とケアの指針作成を目的とする。

研究方法

(1) コケイン症候群（CS）でのDNA損傷に対する修復機構の解析、(2) CSの視床下部障害の臨床神経病理学的検討、(3) CSなどすべての遺伝性光線過敏症に対する分子遺伝学的解析、(4)CSモデル動物としてのXpg nullマウスの遺伝学的、病理学的解析、(5) CS患者由来の繊維芽細胞からヒトips細胞の樹立、光線過敏症の簡易な細胞診断方法の確立、細胞老化の誘導による細胞増殖の抑患者由来iPS細胞樹立、(6) CSの腎障害と酸化ストレス、睡眠障害と尿中メラトニン代謝解析）,(7) ケア指針作成とホームページでの公開、新たに判明した二次調査からCS発生頻度の再解析、CSI型の死亡例の特質の抽出を行った。

結果と考察

CSの発生頻度は100万出生あたり2.76(2.19-3.11、95%信頼区間)となる。これは西欧と変わらず。CS1型が最も多く、2,3型が5%以下であった。腎障害が末期のQOLに多大な影響を与える。紫外線致死感受性を軽減化するannexin IIによる創薬、遺伝性光線過敏症に対する分子遺伝学的解析、CSモデル動物としてのXpg nullマウスの遺伝学的解析、CS患者由来の繊維芽細胞からヒトiPS細胞の樹立、光線過敏症の簡易な細胞診断方法の確立、視床下部障害の臨床神経病理学的検討、腎障害と酸化ストレスの解析、CS類似の経過を示す未知の変性疾患の検索、以上の成果およびCSのケア指針を作成し当班ホームページ上に載せた。CSの診療に関わる全ての医療者、患者家族にとって情報の共有化が可能になると思われる。

結論

CSは稀な疾患ではあるが発生頻度は西欧と変わらず、全身性の疾患ではあるが腎障害が長期フォローのポイントである、基礎的解析から根本的治療はいまだ遠いが本態に徐々にではあるが近づきつつある。
以上の成果およびCSのケア指針を作成し当班ホームページ上に載せた。CSの診療に関わる全ての医療者、患者家族にとって情報の共有化が可能になると思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128082B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: コケイン症候群の病態解明および治療とケアの指針作成のための研究
• 課題番号: H22-難治・一般-121
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 久保田 雅也(国立成育医療研究センター 内科系専門診療部)

研究分担者(所属機関)

• 杉田克生(千葉大学教育学部養護教育学基礎医科学部門)
• 林雅晴(東京都医学総合研究所　こどもの脳プロジェクト)
• 田沼　直之(都立府中療育センター小児科)
• 熊田　聡子(都立神経病院神経小児科)
• 星野英紀(国立成育医療研究センター)
• 森脇　真一(大阪医科大学感覚器機能形態医学講座皮膚科学)
• 中根　裕信(鳥取大学医学部機能形態統御学講座ゲノム形態学分野)
• 立石　智(熊本大学 発生医学研究所　発生制御部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

コケイン症候群(CS)の報告はCockayneが1936年にDwarfism with retinal atrophy and deafnessとしてまとめたのが最初である。CSは発症年令により３つの臨床型に分類される。本研究班の目的としては(1)CSの日本における発生頻度の検討、(2)CSの診療実態と死亡原因の詳細の検討、(3) CSの治療とケアの指針作成、(4) CSの基礎的病態の解明があげられる。これらによりCS患者のQOL改善と一般の疾病理解、治療ケア体系の確立をめざすものである。

研究方法

全国実態調査解析、CSの歯髄の神経病理の解析、患者由来培養細胞における紫外線抵抗化生理因子の解析、中枢神経病理所見、および他の臓器病理所見の解析、分子遺伝学的解析による新規患者の診断、光線過敏症の簡易な細胞診断方法の確立ならびにコケイン症候群由来細胞を用いたips細胞の樹立、細胞老化の誘導による細胞増殖の抑制機構の解明に関する研究、大脳基底核石灰化症の検討、腎障害と酸化ストレスの検討、XPG nullマウスにおけるコケイン様臨床症状に関する研究を行った。

結果と考察

日本におけるCS発生頻度を計算すると100万出生あたり2.76 (2.19-3.11、95%信頼区間)となった。これは西欧と変わらず。CS１型合計41例で90%以上に認めた徴候としては成長障害、日光過敏、難聴、窪んだ眼に代表される顔貌の特徴、足関節拘縮、精神遅滞、CT上の基底核石灰化であった。歯髄神経病理の異常、体温調節障害、睡眠障害、annexin IIによる紫外線致死軽減、新規に３例の小児ＣＳを確定診断、光線過敏症の簡易な細胞診断法確立、コケイン症候群の繊維芽細胞からips細胞を樹立、モデル動物としてのXPG nullマウスなどが検討された。

結論

(1) CSの日本における発生頻度は100万出生あたり2.76、(2)CSの診療実態と死亡原因の詳細の検討から腎不全に対する対策が病期後期には重要になる、(3) CSの治療とケア指針作成、(4) CSの基礎的病態の解明を目的に全国実態調査の解析、および神経病理、分子生物学、分子遺伝学、細胞生物学、神経生理学などの手法を用いCSの臨床実態と基礎的病態にせまる成果をあげることができた。これら成果は今後のCSの包括的診断・治療およびケアにとって極めて重要な資料となる。以上の成果は全て本研究班ホームページに載せられ閲覧可能である。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128082C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: コケイン症候群(CS)を対象とし以下の研究を行った。(1)CSの日本における発生頻度の検討から100万出生あたり2.76と算出、(2)CSの診療実態と死亡原因の詳細の検討から腎不全に対する対策が病期後期には重要になる、(3) CSの治療とケア指針作成、(4) CSの基礎的病態の解明を目的に全国実態調査の解析、および神経病理、分子生物学、分子遺伝学、細胞生物学、神経生理学などの手法を用いCSの臨床実態と基礎的病態にせまる成果をあげることができた。
• 臨床的観点からの成果: コケイン症候群(CS)１型合計41例で90%以上に認めた徴候としては成長障害、日光過敏、難聴、窪んだ眼に代表される顔貌の特徴、足関節拘縮、精神遅滞、CT上の基底核石灰化であった。これらの７つの所見が早期診断の重要なポイントとなることが確認された。生存例と死亡例で有意差が出た所見としては体重、身長、有意語の有無、経口摂取可能かどうか、死亡原因と関連した腎不全の有無、腎機能の指標としてのBUN, Cr, 尿蛋白、腎性の可能性が高い貧血、睡眠障害、涙液分泌低下等が明らかになった。
• ガイドライン等の開発: 厚生労働省「コケイン症候群の病態解明および治療とケアの指針作成のための研究」班ホームページ（http://www.cockayneresearchcare.jp/）を公開し、その中に本症の合併症としての皮膚ケア、う歯、難聴、眼科合併症、運動障害、腎機能低下、高血圧、てんかん、栄養・摂食、睡眠障害に関する対応の仕方を「ケア指針」として作成した。; また診断基準案を同ホームページに記載した。
• その他行政的観点からの成果: 早発老化症候群であるコケイン症候群の我が国の発生頻度、診断基準、ケア指針、その他基礎的病態を明らかにしたことは「病的老化」を呈する他の神経疾患のケアにとっても資するところが大きく疾患対策への寄与も大きいと考える。
• その他のインパクト: 「コケィン症候群の集い２０１０」を2010年10月30-31日に東京で開催し、患者家族、医療関係者、一般からの多数の参加がありコケイン症候群の患者家族がおかれた現状や診断、治療、ケアの共有化をはかった。; 2021年１月５日年末年始特別番組「たけしの科学SP 人はなぜ老いるか」で本症候群家族とこれに関わる研究者が取り上げられ、本研究班から大阪医大森脇真一が診断、治療の現状を解説した。これはインターネット上でも大きな反響を呼んだ。

発表件数

• 原著論文（和文）: 26件
• 原著論文（英文等）: 40件
• その他論文(和文): 17件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 25件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Miyata R, Tanuma N, Hayashi M et al.; Oxidative stress in patients with clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS).; Brain Dev , 34 , 124-127 (2012)
• 原著論文2: Yanagihara, H., Kobayashi, J., Tateishi, S et al.; NBS1 recruits RAD18 via a RAD6-like domain and regulates Pol η-dependent translesion DNA synthesis.; Mol. Cell , 43 , 788-797 (2011)
• 原著論文3: Tateishi, S; A novel Rad18 ubiqitin ligase-mediated pathway for repair of camptothecin-induced DNA damage.; Cell Cycle , 10 , 2052-2058 (2011)
• 原著論文4: Hendel, A., Krijger, P. H., Diamant, N et al.; PCNA ubiquitination is important, but not essential for translesion DNA synthesis in mammalian cells; PLoS Genet , 9 (2011)
• 原著論文5: 森脇真一; 紫外線を用いた皮膚病治療 皮膚科セミナリウム; 日本皮膚科学会雑誌 (2012)
• 原著論文6: 森脇真一; 遺伝性光線過敏症と患者家族会活動; 日本皮膚科学会雑誌 (2012)
• 原著論文7: Bradford PT, Goldstein AM, Tamura D et al.; Cancer and neurologic degeneration in xeroderma pigmentosum : long term follow-up characterizes the role of DNA repair; J Med Genet , 48 , 168-176 (2011)
• 原著論文8: Moriwaki S, Yamashita Y, Nakamura S et al.; Prenatal diagnosis of xeroderma pigmentosum group A in Japan; J Dermatol (2012)
• 原著論文9: Moriwaki S,Takahashi Y, Shimizu H et al.; Decreased repair of singlet oxygen-induced DNA damage in xeroderma pigmentosum group A cells determined by plasmid host cell reactivation; J Derm Sci (2012)
• 原著論文10: Moriwaki S, Takigawa M, Igarashi N et al.; Xeroderma pigmentosum complementation group G patient with a novel homozygous mutation and no neurological abnormalities; Exp Dermatol (2012)
• 原著論文11: Tanaka, T., Sugaya, S., Kita, K et al.; Inhibition of cell viability by human IFN-β is mediated by microRNA-431; Int. J. Oncol (2012)
• 原著論文12: Kita, K., Sugita, K., Chen, S-P; Extracellular recombinant annexin II confers UVC resistance and increases the Bcl-xL to Bax protein ratios in human UVC-sensitive cells; Radiat. Res. (2011)
• 原著論文13: Jiang, X., Ren, Q., Chen, S-P et al.; UVC mutagenicity is suppressed in Japanese miso-treated human RSa cells, possibly via GRP78 expression.; Biosci. Biotechnol. Biochem , 75 , 1685-1691 (2011)
• 原著論文14: Hayashi M, Saito-Miwa N, Tanuma N et al.; Brain vascular changes in Cockayne syndrome; Neuropathology , 32 (4) , 113-117 (2012)
• 原著論文15: Hayashi M, Oto T, Shioda K et al.; Lesions of cortical GABAergic interneurons and acetylcholine neurons in xeroderma pigmentosum group A; Brain Dev (2011)
• 原著論文16: Hayashi M, Miyata R, Tanuma N; Decrease in acetylcholinergic neurons in the pedunculopontine tegmental nucleus in a patient with Prader-Willi syndrome; Neuropathology , 31 , 280-285 (2011)
• 原著論文17: Saitoh M, Shinohara M, Hoshino H et al.; Mutations of the SCN1A gene in acute encephalopathy.; Epilepsia. , 53 , 558-564 (2012)
• 原著論文18: Kubota M, Chida J, Hoshino H et al.; Thermolabile CPT II variants and low blood ATP levels are closely related to severity of acute encephalopathy in Japanese children.; Brain Dev , 34 , 20-27 (2012)
• 原著論文19: Day, T. A., Palle, K., Barkley, L. R et al.; Phosphorylated Rad 18 directs DNA Polymerase η to sites of stalled replication. ; J. Cell Biol. , 191 , 953-966 (2010)
• 原著論文20: Takahashi Y, Endo Y, Sugiyama Y et al.; Novel XPA Gene Mutations Resulting in Subtle Truncation of Protein in Xeroderma Pigmentosum Group A Patients with Mild Skin Symptoms. ; J Invest Dermatol , 130 , 2481-2488 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-30

収支報告書

• 文献番号: 201128082Z