自己貪食空胞性ミオパチーの診断基準確立と治療法開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128080A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 自己貪食空胞性ミオパチーの診断基準確立と治療法開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-119
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉江 和馬(公立大学法人奈良県立医科大学 神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西野　一三(国立精神・神経医療研究センター　疾病研究第一部)
• 木村　彰方(東京医科歯科大学　難治疾患研究所)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター病院　小児神経科)
• 金田　大太(大阪赤十字病院　神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己貪食空胞性ミオパチー（AVM）は、筋細胞内の特異な自己貪食空胞（AVSF）を特徴とする稀な筋疾患である。AVM には、Danon病や過剰自己貪食を伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）が含まれるが、いずれも臨床病態機序は未解明である。適切ね診療には本疾患の診断基準確立と治療法開発が必要不可欠である。平成21年度に本研究班で作成した診断基準を踏まえ、本邦でのAVMの実態を把握するため、22年度に関連施設を通じて全国疫学調査（第1次調査）を行い、今回23年度に新規患者を含めたAVM患者の臨床病態について第2次調査を行った。疾患の臨床的特徴を把握し、病態解明と根本治療開発を目指した。

研究方法

本研究班作成のAVMの診断基準を踏まえ、平成22年度に全国2,617の関連施設に本邦でのAVMの実態調査（第1次調査）を行った。平成23年度に、AVM患者を有する施設に、第2次調査票を送り、臨床経過や合併症、治療法、筋病理学的所見など詳細を収集する。また、研究実施機関である国立精神・神経医療研究センターで管理する、新規患者を含めたAVM患者の臨床情報の整理と生検筋での筋病理学的特徴を解析した。

結果と考察

1,409施設から回答を得て（回収率 54％）、第2次調査を行った。集計結果から、AVM患者 40例を確認した（Danon病 12家系27例（男性16例、女性11例）、XMEA 1家系3例、ほか）。Danon病の発症年齢は男性10代、女性30代で、平均死亡年齢は男性20代、女性40代であった。ミオパチーと肥大型心筋症を示し、死因は心不全であった。治療として、βブロッカーを中心とした投薬加療が多く、6例でペースメーカ埋込、4例で根治療法である心臓移植が施行されていた。合併症として、網膜症や肝腫大、低身長、尖足を呈する患者がみられた。一方、XMEAと先天性AVMはミオパチーのみで心筋障害は稀であった。他に、AVM疑い例や既知の病型に該当しないAVM例を20例以上見出した。

結論

AVMの臨床病態について臨床病理学的および遺伝学的解析を行い、世界で初めて診断基準を作成し、今回、本邦で初めての疫学調査によるAVM患者の実態調査を行った。各臨床病型により重症度や発症年齢、合併症、生命予後は大きく異なる。AVMは超稀少疾患であるため、今回の実態調査解析から治療を含めた診療ガイドラインの策定、病理学的基礎研究から根本治療法の開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128080B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 自己貪食空胞性ミオパチーの診断基準確立と治療法開発に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-119
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉江 和馬(公立大学法人奈良県立医科大学 神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 西野　一三(国立精神・神経医療研究センター　神経研究所疾病研究第一部)
• 木村　彰方(東京医科歯科大学　難治疾患研究所)
• 小牧　宏文(国立精神・神経医療研究センター病院　小児神経科)
• 金田　大太(大阪赤十字病院　神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己貪食空胞性ミオパチー（AVM）は、筋細胞内の特異な自己貪食空胞（AVSF）を特徴とする稀な筋疾患である。AVM には、Danon病や過剰自己貪食を伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）が含まれるが、いずれも病態機序は未解明である。適切な診療には本疾患の診断基準確立と治療法開発が必要不可欠である。平成21年度に本研究班で作成した診断基準を踏まえ、本邦でのAVMの実態を把握するため、関連施設を通じて全国疫学調査を行い、新規患者を含めたAVM患者の臨床病態について調査した。疾患の臨床的特徴を把握し、病態解明と根本治療開発を目指した。

研究方法

本研究班作成のAVMの診断基準を踏まえ、全国2,617の関連施設に、臨床経過や合併症、治療法、筋病理学的所見などについて、本邦のAVM患者の実態調査を行った。また、研究実施機関である国立精神・神経医療研究センターで管理する、新規患者を含めたAVM患者の臨床情報の整理と生検筋での筋病理学的特徴を解析した。さらに、生命予後決定因子となる重要な遺伝性心筋症の病態形成機構解明に関する研究も行った。

結果と考察

1,409施設から回答（回収率 54％）を得て、AVM患者を有する施設に第2次調査を行った。集計結果から、AVM患者 40例を確認した（Danon病 12家系27例（男性16例、女性11例）、XMEA 1家系3例、ほか）。Danon病の発症年齢は男性10代、女性30代で、平均死亡年齢は男性20代、女性40代であった。ミオパチーと肥大型心筋症を示し、死因は心不全であった。治療として、βブロッカーを中心とした投薬加療が多く、6例でペースメーカ埋込、4例で心臓移植が施行されていた。網膜症や肝腫大、低身長、尖足を呈する患者がみられた。XMEAと先天性AVMはミオパチーのみで心筋障害は稀であった。他に、AVM疑い例や既知の病型に該当しないAVM例を20例以上見出した。一方、遺伝性心筋症の病態解析を行い、心筋症における横紋筋I帯要素異常の発見し、筋ジストロフィーを来す横紋筋に特異的に発現する新規Z帯蛋白を同定した。

結論

AVMの臨床病態について臨床病理学的および遺伝学的解析を行い、世界で初めて診断基準を作成し、今回、本邦で初めての疫学調査によるAVM患者の実態調査を行った。各臨床病型により重症度や発症年齢、合併症、生命予後は大きく異なる。AVMは超稀少疾患であるため、今回の実態調査解析から治療を含めた診療ガイドラインの策定、病理学的基礎研究から根本治療法の開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128080C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 自己貪食空胞性ミオパチー（AVM）は、当研究代表者のグループがこれまで先駆的研究を行い臨床病型を解明してきた稀少な筋疾患である。依然病態機序は未解明の部分が多い。平成21年度に本研究班で作成した診断基準を踏まえ、平成22年度より、国内2617の関連施設に対し本邦初のAVM患者の実態調査を行い、AVM患者40例とAVM類似患者20例以上を確認した。現行の治療法についても情報収集し、今後のAVMの診療および治療法開発に向けての研究において、国際的にも社会的意義があり大きな責務を果たした。
• 臨床的観点からの成果: AVMは、筋病理学的に筋鞘膜の性質を有する極めて特異な自己貪食空胞を有する稀少な筋疾患である。AVMには、Danon病やXMEA（過剰自己貪食を伴うX連鎖性ミオパチー）など様々な臨床病型がある。いずれも身体障害度は重度だが、臨床病型により発症年齢や生命予後は大きく異なる。致死性の心筋症をきたすため、今回の国内実態調査および基礎的研究により、現行の最適な治療法や心筋症の病態について明らかにした。本臨床的成果は、今後のAVMの適切な診療に有意義であった。
• ガイドライン等の開発: AVM患者の臨床情報の解析を行い、各臨床病態を明らかにした。本研究班で得られた臨床的・病理学的・遺伝学的な研究成果から、必要な診断基準項目を選定して、AVMの代表疾患であるDanon病とXMEAの診断基準を確立した。原因遺伝子についても基礎的研究により、多くの病型で明らかにし、疾患概念も確立しつつある。さらに、本邦初の実態調査により、診療実態や治療情報を明らかにし、現在、最適な診療ガイドラインを策定中である。
• その他行政的観点からの成果: 患者に及ぼす波及効果としては、根本治療が困難な現在において、疾患病態を把握し、現状で最適な治療法を行い、長期予後を予測することが可能となり、患者の生活の質の点で極めて有意義であった。また、医療関係者に広く疾患を周知することで、早期から適切な治療やケアの提供、社会環境の整備が可能となる。さらに、医療経済上も、保健行政上も、長期間の療養生活での種々の合併症対策や定期検査が、周囲からの適切な介入の下で行えることが予想される。
• その他のインパクト: 稀少疾患であるためこれまで原因や治療法は全く未確立であったが、これまでの研究成果からオートファジー機構の関与が示唆されている。オートファジーは、生体の全細胞が備えている重要なタンパク質分解機構であり、飢餓や感染、悪性腫瘍の他、様々な病態で重要な役割を果たしている。筋組織でのオートファジーの解明がなされれば、本疾患だけでなく、全身の普遍的なオートファジーの解明につながり、様々な病態の治療に結びつく可能性があり、この点では社会的貢献度は絶大であると予想される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 31件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 5件
• 学会発表(国際学会等): 8件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Komaki H, Hayashi YK, Tsuburaya R, et al.; Inflammatory changes in infantile-onset LMNA-associated myopathy. ; Neuromuscul Disord , 21 , 563-568 (2011)
• 原著論文2: Mori-Yoshimura M, Monma K, Suzuki N, et al.; Heterozygous UDP-GlcNAc 2-epimerase and N-acetylmannosamine kinase domain mutations in the GNE gene result in a less severe GNE myopathy phenotype compared to homozygous N-acetylmannosamine kinase domain mutations.; J Neurol Sci (2012)
• 原著論文3: Mitsuhashi S, Ohkuma A, Talim B, et al.; A congenital muscular dystrophy with mitochondrial structural abnormalities caused by defective de novo phosphatidylcholine biosynthesis. ; Am J Hum Genet , 88 , 845-851 (2011)
• 原著論文4: Mitsuhashi S, Hatakeyama H, Karahashi M, et al.; Muscle choline kinase beta defect causes mitochondrial dysfunction and increased mitophagy.; Hum Mol Genet , 20 , 3841-3851 (2011)
• 原著論文5: Suzuki N, Aoki M, Mori-Yoshimura M, et al.; Increase in number of sporadic inclusion body myositis (sIBM) in Japan. ; J Neurol , 259 , 554-556 (2011)
• 原著論文6: Shi Z, Hayashi YK, Mitsuhashi S, et al.; Characterization of the Asian myopathy patients with VCP mutations.; Eur J Neurol , 19 , 501-509 (2012)
• 原著論文7: Furusawa Y, Mori-Yoshimura M, Yamamoto T, et al.; Effects of enzyme replacement therapy on five patients with advanced late-onset glycogen storage disease type II: a 2-year follow-up study. ; J Inherit Metab Dis , 35 , 301-310 (2012)
• 原著論文8: Tsuburaya RS, Monma K, Oya Y,et al.; Acid phosphatase-positive globular inclusions is a good diagnostic marker for two patients with adult-onset Pompe disease lacking disease specific pathology.; Neuromuscul Disord , 22 , 389-393 (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-09
• 更新日: 2016-05-31

収支報告書

• 文献番号: 201128080Z