ジストニア脳アトラスによる淡蒼球内節機能異常の検索と新規ターゲッティング法の確立

文献情報

• 文献番号: 201128077A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ジストニア脳アトラスによる淡蒼球内節機能異常の検索と新規ターゲッティング法の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-116
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮城 靖(九州大学 医学研究院 心臓血管病態制御学講座)

研究分担者(所属機関)

• 福田　孝一(熊本大学　神経形態学)
• 平　孝臣(東京女子医科大学　脳神経外科学)
• 山田　和慶(熊本大学　脳神経外科学)
• 深谷　親(日本大学　脳神経外科学)
• 横地　房子(東京都立神経病院　神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 8,540,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性ジストニアは難治性の大脳基底核疾患で、局所や全身の筋緊張異常や不随意運動を呈する。有効な治療薬はなく定位的淡蒼球内節手術が唯一の有効な治療法であるが、その成績は著効から無効まで多様性に富む。本研究では、我々が開発中の日本人専用定位脳手術アトラスを用いて、ジストニア患者の大脳基底核、特に淡蒼球内節(GPi)の高精度医用画像と定位脳手術で得られた電気生理学データを解析し、手術成績を左右する脳内構造の個体差・疾患特異性を明らかにし有効なGPiのターゲッティング法の確立を目的とする。

研究方法

23年度は協力施設を3施設追加し，DBS本体植込み前のリードを含むMRIを各研究分担者施設内で解析した上で結果を収集することにより刺激部位情報と術後成績の関係を、最終的に56症例（両側51，片側5）の合計107側分収集し、統合・解析することができた。ジストニアにおける至適DBS刺激条件、刺激効果の発現様式、 刺激効果発現期間および症状特異性、複数電極留置法による手術成績、小児ジストニア症例に対する効果発現の特異性および長期成績など、細部を分担して研究を進めた。

結果と考察

有効刺激部位は冠状断では副内髄板あるいはその外側へばらつく分布を示した。また交連間線に平行な水平断で前内側へ約45度の角度で存在する淡蒼球に対し、有効刺激部位は後外側４分の１を中心に分布していた。ジストニア症状の改善度と淡蒼球内節内の刺激部位に明らかな関連性は認められなかった。サブスタンスPおよび内節ニューロンの多数を構成するカルシウム結合蛋白parvalbumin含有型GABAニューロンの免疫組織化学染色がヒト淡蒼球で成功し、これによりヒト淡蒼球で亜核の細分画化が可能となった。

結論

ジストニア症状の改善度は淡蒼球内節内の刺激部位のみで決まるものではなく、罹病期間、罹患部位、手術時年齢など様々な因子が関与する。ヒト淡蒼球内節内の更なる機能分画を解析する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128077B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ジストニア脳アトラスによる淡蒼球内節機能異常の検索と新規ターゲッティング法の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-116
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮城 靖(九州大学 医学研究院 心臓血管病態制御学講座)

研究分担者(所属機関)

• 福田　孝一(熊本大学　神経形態学)
• 平　孝臣(東京女子医科大学　脳神経外科学　)
• 山田　和慶(熊本大学　脳神経外科学)
• 深谷　親(日本大学　　脳神経外科学)
• 横地　房子(東京都立神経病院　神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性ジストニアは難治性の大脳基底核疾患で、局所や全身の筋緊張異常や不随意運動を呈する。定位的淡蒼球内節手術が唯一有効とされているが、その成績は著効から無効まで多様性に富む。本研究では、我々が開発中の日本人専用定位脳手術アトラスを用いて、ジストニア患者の大脳基底核、特に淡蒼球内節の高精度医用画像と定位脳手術で得られた電気生理学データを解析し、手術成績を左右する脳内構造の個体差・疾患特異性を明らかにし有効な淡蒼球内節のターゲッティング法の確立を目的とする。

研究方法

数少ないジストニア手術症例のデータを国内７施設の協力で２年間にわたって調査し，56症例集積した。年齢37±15歳，男性37名，女性19名で，DYT1が10例含まれた。罹病期間は10.6±11.3年，症状局在は全身型38例と分節型8例であった。刺激条件についてパルス幅は229±140 (60-450) microsec、刺激頻度は143±26 (40-185) Hz、刺激電圧は2.7±0.8 (0.8-4.2) Vであった。他に、ジストニアにおける至適DBS刺激条件、刺激効果の発現様式、刺激効果発現期間および症状特異性、複数電極留置法による手術成績、小児ジストニア症例に対する効果発現の特異性および長期成績など、各論を分担して研究を進めた。また，正常ヒト淡蒼球内節の刺激部位に相当する部分の組織学的特徴を検索した。

結果と考察

術後は著効30例、中等度有効30例、やや有効4例、無効5例で、悪化例はなかった。有効刺激部位は冠状断では副内髄板あるいはその外側へばらつく分布を示した。また交連間線に平行な水平断で前内側へ約45度の角度で存在する淡蒼球に対し，有効刺激部位は後外側４分の１を中心に分布していた。正常ヒト淡蒼球では副内髄板はレンズ核ワナの走向に従い淡蒼球内節の腹側へと向かうが，背側方向ヘは伸びておらず，そのため副髄板を境界とみなして内節を内側部と外側部の二つに区分する場合，背側では二区分が連続していた。サブスタンスPおよびparvalbumin含有型GABAニューロンの免疫組織化学染色をヒトの淡蒼球内節で成功し，内節内部における不均一性をニューロン構成の観点から実証し，亜核区分の三次元的構成を明らかにした。

結論

ジストニア症状の改善度と淡蒼球内節内の刺激部位に明らかな関連性は認められず，罹病期間，罹患部位，手術時年齢など様々な因子が関与していた。組織学的研究では、ヒト淡蒼球内節内部の不均一性と後外側に分布する特異な細胞構築が発見され、DBSの至適作用部位としての関連性が示唆され、有効なターゲッティング法を明らかにする道筋が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128077C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 手術前のジストニア患者の脳MRIを収集し3Dモデルを作成した。現在脳の平均形状モデルを作成しており、この手法を用いてジストニア脳の平均形状も求めている。マウス脚内核の二重回転楕円体構造と同様にヒト淡蒼球内節(GPi)も同様の不均一性が考えられる。GPi内の治療に有効な刺激位置を算出するために形状可変型のヒト脳組織座標アトラスを開発中であるが，2014年までに有限要素法による2D変形に成功し，現在3D変形に拡張している。
• 臨床的観点からの成果: 上記解剖学的研究結果をもとにヒト淡蒼球内節(GPi)の詳細構造を明らかにし，多施設データによるジストニア脳MRIと電極位置・手術効果との関係では、ジストニアGPi内の有効治療部位は離散しており，生理学的検索で決定したGPi内の電極位置よりも，刺激副作用を生じる隣接構造（内包後脚など）との距離が十分空いている部位が長期に臨床効果を保て調節性も高い。GPi内の有効な刺激位置は解剖学的にMRIで直接算出する必要がある。
• ガイドライン等の開発: Movement Disorder Societyにおいてジストニアに対する脳深部刺激療法の国際的適合・非適合基準が参考にされた( Inclusion and exclusion criteria for DBS in dystonia. Mov Disord, 26(s1):5-16, 2011)。定位・機能神経外科治療ガイドライン(第2版)において「頚部ジストニア(痙性斜頸)の外科治療」に反映された．
• その他行政的観点からの成果: まだ審議会および行政施策への反映はない。
• その他のインパクト: ジストニア脳アトラスが完成し、手術における実用性が明らかになった時点で、マスコミおよび公開シンポジウムによる広報を行う予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 35件 ; 2010-2011年度 16編，2012年度 4編，2013年度 7編，2014年度 8編
• 原著論文（英文等）: 41件 ; 2010-2011年度 18編，2012年度 6編，2013年度 11編，2014年度 6編
• その他論文(和文): 15件 ; 2010-2011年度 4編，2013年度 9編，2014年度 2編
• その他論文(英文等): 5件 ; 2014年度 5編
• 学会発表(国内学会): 120件 ; 2010-2011年度 52件，2012年度 19題，2013年度 15題, 2014年度 34編
• 学会発表(国際学会等): 31件 ; 2010-2011年度 15件，2012年度 6編，2013年度 5題, 2014年度 5編
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Miyagi Y, Morooka K, Fukuda T et al. ; Three-dimensional reconstruction of human brain histological section and the development of digital brain atlas of the Japanese. ; Proceedings of the 3rd International Symposium on Digital Manufacturing , 153-158 (2011); なし
• 原著論文2: Samura K, Miyagi Y, Okamoto T, Hayami T, et al.; Short circuit in deep brain stimulation.; Journal of Neurosurgery , 117 (5) , 955-961 (2012); 10.3171/2012.8.JNS112073
• 原著論文3: 宮城 靖; パーキンソン病の視床下核刺激療法～私はこうしている．; 機能的脳神経外科 , 51 , 6-10 (2012); なし
• 原著論文4: Miyagi Y, Koike Y; Tolerance of early pallidal stimulation in pediatric generalized dystonia; Journal of Neurosurgery , 12 (5) , 476-478 (2013); 10.3171/2013.8.PEDS12578
• 原著論文5: Horisawa S, Taira T, Goto S, et al.; Long-Term Improvement of Musician’s Dystonia after Stereotactic Ventro-Oral Thalamotomy.; Annals of Neurology , 74 , 648-654 (2013); 10.1002/ana.23877
• 原著論文6: 宮内翔子，諸岡健一，宮城靖, et al.; 任意曲面への脳表メッシュモデルの写像．; 電子情報通信学会 医用画像研究会 , 113 (146) , 39-44 (2013); なし
• 原著論文7: 宮内翔子，諸岡健一，辻徳生, et al.; 等面積・等角性を保存した生体組織表面モデルの目標曲面への写像; 電子情報通信学会 医用画像研究会 , 113 (410) , 143-148 (2014); なし
• 原著論文8: 小林薫樹，諸岡健一，宮城靖, et al.; 標準脳図譜変形による患者指向脳図譜の構築のためのランドマーク選択.; 生体医工学 , 51 (6) , 390-396 (2014); なし
• 原著論文9: 宮内翔子，諸岡健一，宮城靖, et al.; 幾何情報を保存する自己組織化可変モデルに基づく目標曲面への人体組織表面モデルの写像; 電子情報通信学会和文論文誌D・学生論文特集号 , 97 (3) , 381-392 (2014); なし
• 原著論文10: 宮城 靖，大村忠寛; Activa新機能の意義; 機能的脳神経外科 , 53 (1) , 6-12 (2014); なし
• 原著論文11: Miyauchi S, Morooka K, Tsuji T, et al.; Area- and angle-preserving parameterization for vertebra surface mesh.; Recent Advances in Computational Methods and Clinical Applications for Spine Imaging, Lecture Notes in Computational Vision and Biomechanics , 20 (1) , 187-198 (2015); 10.1007/978-3-319-14148-0_16
• 原著論文12: Yamada K, Hamasaki T, Kuratsu J; Thalamic stimulation alleviates levodopa-resistant rigidity in a patient with non-Parkinson's disease parkinsonian syndrome.; J Clin Neurosci , 21 (5) , 882-884 (2014); 10.1016/j.jocn.2013.07.036

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128077Z