アレキサンダー病の診断基準および治療・ケア指針の作成、病態解明・治療法開発のための研究

文献情報

• 文献番号: 201128067A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アレキサンダー病の診断基準および治療・ケア指針の作成、病態解明・治療法開発のための研究
• 課題番号: H22-難治・一般-106
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉田 誠克(京都府公立大学法人 京都府立医科大学 大学院・医学研究科・神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 中川　正法(京都府公立大学法人　京都府立医科大学　大学院・医学研究科・神経内科学 )
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所・神経病理学、神経内科学)
• 佐々木征行(国立精神・神経医療研究センター病院、小児神経科)
• 滑川　道人(自治医科大学医学部・神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班では平成21年度に全国調査を施行、神経学的所見および画像検査を基にした新しい臨床診断基準を平成22年度に確立し、成果を学会発表にて医療関係者に情報提供してきた。さらに病態モデルとしてGFAP遺伝子導入ショウジョウバエ系統を樹立し、今後の病態解明、治療法開発への土台作りを確立した。平成23年度は臨床診断基準の普及の継続および病態解明・治療法開発のためのバンク化および臨床および基礎研究に重点的に取り組む。

研究方法

1．臨床診断基準の普及活動のため、関連学会での成果発表、英文論文(投稿中)、ホームページの開設により臨床診断指針や遺伝子解析可能施設、最近の知見を明示することで本病に対する診断・医療の中心的役割を果たす。2．難病研究資源バンクとの協力し、バンク構築への協力に関する説明文書を作成し、病態解明研究の体制づくりを確立。3.乳幼児期発症例の臨床的検討。4．成人発症例の病理学的検討。5．修飾遺伝子の候補とされるGFAPプロモーター遺伝子多型の解析。6．樹立したGFAP遺伝子導入ショウジョウバエモデルを用いて既存の薬剤を用いた薬物スクリーニングを試みる。

結果と考察

ホームページの公開およびパンフレット配布により更に広く医療従事者に普及を行った。臨床診断指針については国内外の関連学会にて発表した。英文論文はJournal of Neurology誌に採択され、世界にも発信した。GFAPプロモーター遺伝子多型の解析では転写開始部位250bp上流のプロモーター遺伝子多型は臨床表現型に影響を与える可能性を示した。乳児期発症例の長期経過では同一変異でも経過が異なり、頭部MRI所見にも反映されている。病理学的には高齢発症例のアストロサイトにおけるタウの発現はアストロサイトの機能障害を反する可能性を示した。細胞モデル、ショウジョウバエモデルを確立し、今後の病態解明研究へ一歩前進した。また、難病資源バンクを利用したiPSモデルが病態解明、治療法発見・開発に有用となる期待がもたれる。

結論

臨床診断指針を学会発表、英語論文化し、さらにホームページの開設、パンフレットの作成・配布を行うことで、国内外の医療関係者に普及させることに努めた。さらに個々の症例に対する臨床的検討(乳児期発症例の長期経過)および分子遺伝学的検討(GFAPプロモーター遺伝子多型解析)、病理学的検討(高齢発症例のアストロサイトにおけるタウの発現の検討)、病態モデル作成(細胞モデル、ショウジョウバエモデル)により臨床研究・基礎研究の進展を図った。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128067B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アレキサンダー病の診断基準および治療・ケア指針の作成、病態解明・治療法開発のための研究
• 課題番号: H22-難治・一般-106
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉田 誠克(京都府公立大学法人 京都府立医科大学 大学院・医学研究科・神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 中川　正法(京都府公立大学法人　京都府立医科大学　大学院・医学研究科・神経内科学)
• 佐々木征行(国立精神・神経医療研究センター病院、小児神経科)
• 吉田　眞理(愛知医科大学加齢医科学研究所・神経病理学、神経内科学)
• 滑川　道人(自治医科大学医学部・神経内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

①本邦におけるアレキサンダー病の実態把握、②臨床診断指針の作成および普及により医療関係者の関心を高めることで診断率の向上を図る、③臨床的検討および分子遺伝学的検討、病理学的検討、病態モデル作成により病態を解明し、治療法を開発する。

研究方法

1.全国調査の結果をもとに臨床診断指針を作成した。診断指針は、関連学会での発表、論文化、ホームページおよびパンフレットにより普及を図る。2．GFAP発現量の変化に関与するプロモーター遺伝子の多型解析を直接シーケンス法にて解析し、臨床表現型との関連を検討する。3．乳児型の長期臨床経過および画像変化について検討した。4．新生児期に発症し、急激な症状悪化をきたした2例について臨床症状、画像所見を検討した。5．死亡時73歳女性例の高齢発症例と乳児期発症例の病理像を対比した。タウの発現の分布と局在、タウアイソフォームの特徴を神経病理学的に検討した。6．R276L変異3家系6例と家系内の正常者2例を対象にGFAPを中心に，遺伝子多型マーカーを用いてhaplotype解析をした。また変異GFAPを培養細胞に導入し，細胞内局在を観察した。7．複眼原基特異的にGFAPを発現させるショウジョウバエモデルを作成した。次世代で産まれてきた幼虫に薬物を混ぜた食餌を与え、複眼の異常を観察した。

結果と考察

全国調査をもとに、神経学的所見とMRI所見に基づく新たなアレキサンダー病の臨床診断指針を確立した。この臨床診断指針は国内外の関連学会での発表、英文論文化、ホームページおよびパンフレットにより普及を行った。GFAPプロモーター遺伝子多型は臨床表現型に影響を与える可能性がある。アレキサンダー病は新生児期からでも発症し、予後は一般的な乳児型よりも不良である可能性が高い。診断には頭部MRI所見が有用である。また、乳児期発症例の長期経過では同一変異でも経過が異なり、それは頭部MRI所見にも反映されている。成人発症例であるR276L変異では重症度に男女差が存在する可能性がある。無症候例でも”tadpole” appearanceがみられる。また、創始者効果が確認された。病理学的には高齢発症例と乳児期発症例の差異を示した。また、タウの発現パターンを検討し、アストロサイトの機能障害を反映する可能性を示した。細胞モデル、ショウジョウバエモデルを確立し、今後の病態解明研究へ一歩前進した。

結論

本邦における全国調査の結果をもとに臨床診断指針を作成した。さらに個々の症例に対する臨床的検討および分子遺伝学的検討、病理学的検討、病態モデル作成により病態解明および治療法開発を図った。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128067C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本疾患は超稀少疾患であり、これまで明確な診断指針はなく、未診断例も多く存在するものと思われる。臨床診断指針を確立して普及することで診断率の向上が見込まれ、症例の蓄積が見込まれる。また、アレキサンダー病患者の試料をバンク化を難病資源バンクの協力をもとに進行している。さらに培養細胞やショウジョウバエなどモデルを確立しており、これらを用いた基礎研究の成果と併せて解析することによって、病態解明、治療法の開発へと発展させることが期待できる。
• 臨床的観点からの成果: 臨床診断指針を確立したことで診断率の向上、症例の蓄積が期待できる。また、本研究期間内では予後不良とされてきた乳幼児期発症アレキサンダー病に長期生存例があり、画像所見にて大脳白質の嚢胞化や延髄、頸髄の萎縮の進行を経時的に示した。アレキサンダー病の表現型の修飾因子の候補であるGFAPプロモーターの解析を計21例で解析し、Activator protein 1に対する結合性変化に関与する部位の多型が影響を与える可能性を示した。
• ガイドライン等の開発: 全国有病者調査および二次調査により、本邦のアレキサンダー病の疾患頻度、疫学データ、治療・ケアの実態を明らかにし、臨床診断指針を確立した。指針はアレキサンダー病を神経学的所見とMRI所見に基づいて、大脳優位型(1型)、延髄・頸髄優位型(2型)、中間型(3型)に分類し、臨床診断指針および診断フローチャートを作成した。
• その他行政的観点からの成果: パンフレットの作成ならびにホームページの開設(http://www.alexanderdisease-japan.com/)を行った。その中で遺伝子検査可能施設および診療施設を明記することで、診断率の向上、中長期的には保健事業、福祉やケアの向上が期待できる。
• その他のインパクト: 臨床診断指針を広く普及させるために日本神経学会、日本小児神経学会、日本神経病理学会などにおいて一般演題およびシンポジウムにて発表した。また、成果は英文論文誌に掲載された(Yoshida T, et al. J Neurol 2011)。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 8件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 13件 ; 日本神経学会学術大会、日本小児神経学会、日本神経病理学会、日本人類遺伝学会
• 学会発表(国際学会等): 4件 ; Neuro2010、EFNS
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshida T, Nakagawa M. ; Clinical aspects and pathology of Alexander disease, and morphological and functional alteration of astrocyte induced by GFAP mutation.; Neuropathology , 32 (4) , 440-446 (2012)
• 原著論文2: Yoshida T, Sasaki M, Yoshida M, et al.; Nationwide survey of Alexander disease in Japan and proposed new guidelines for diagnosis.; J Neurol , 258 , 1998-2008 (2011)
• 原著論文3: Yoshida T, Sasayama H, Mizuta I, et al. ; Glial fibrillary acidic protein mutations in adult-onset Alexander disease: Clinical features observed in 12 Japanese patients.; Acta Neurol Scand , 124 , 104-108 (2011)
• 原著論文4: Shiihara T, Yoneda T, Mizuta I, et al.; Serial MRI changes in a patient with infantile Alexander disease and prolonged survival.; Brain & Development , 33 , 604-607 (2011)
• 原著論文5: Suzuki H, Yoshida T, Kitada M, et al.; Late-onset Alexander disease with a V87L mutation in glial fibrillary acidic protein (GFAP) and calcifying lesions in the sub-cortex and cortex.; J Neurol , 259 , 457-461 (2012)
• 原著論文6: Namekawa, M, Takiyama, Y, Honda, J, et al.; A novel adult case of juvenile-onset Alexander disease: Complete remission of neurological symptoms for over 12 years, despite insidiously progressive cervicomedullary atrophy.; Neurol Sci (2012)
• 原著論文7: Namekawa M, Takiyama Y, Honda J, et al.; Adult-onset Alexander disease with typical “tadpole” brainstem atrophy and unusual bilateral basal ganglia involvement: a case report and review of the literature.; BMC Neurol , 10 , 21-21 (2010)
• 原著論文8: Ayaki T, Shinohara M, Tatsumi S, et al.; A case of sporadic adult Alexander disease presenting with acute onset, remission and relapse. ; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 81 , 1292-1293 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-05-26

収支報告書

• 文献番号: 201128067Z