先天性ケトン体代謝異常症（ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素欠損症、ＨＭＧ－ＣｏＡ リアーゼ欠損症、β－ケトチオラーゼ欠損症、ＳＣＯＴ欠損症）の発症形態と患者数の把握、診断治療指針に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201128065A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性ケトン体代謝異常症（ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素欠損症、ＨＭＧ－ＣｏＡ リアーゼ欠損症、β－ケトチオラーゼ欠損症、ＳＣＯＴ欠損症）の発症形態と患者数の把握、診断治療指針に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-104
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 深尾 敏幸(岐阜大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 山口　清次(島根大学　医学部)
• 重松　陽介(福井大学　医学部)
• 高柳　正樹(千葉県こども病院)
• 新宅　治夫(大阪市立大学　大学院医学研究科)
• 堀川　玲子(国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小児期にはケトーシスによく遭遇する．一方重篤なケトアシドーシスの中には死亡したり，後遺症を残すような先天性ケトン体代謝異常症が含まれている．　本研究班の本年度の目的は、ケトン体利用障害のβ-ケトチオラーゼ欠損症、SCOT欠損症に加えて、ケトン体産生障害のHMG-CoA合成酵素（HMGS）欠損症とHMG-CoAリアーゼ（HMGL）欠損症の発症形態の把握、患者数の把握、診断治療に関する研究を行い、これら疾患の早期発見、早期治療、QOLの向上をめざし、４疾患に対する診断治療指針を作成、広く周知することである。

研究方法

今回この５年間（平成１９年度から２３年度）において岐阜大学にケトン体代謝に関する症例の相談件数、活性測定した症例数、遺伝子解析を行った症例数などについて集計した。HMGS欠損症とHMGL欠損症の遺伝子検査実施体制の確立、β-ケトチオラーゼ欠損症、SCOT欠損症については酵素診断，遺伝子変異の同定を引き続き行った。そのほかin vitro probe assay法による安定同位体ラベルを使用したケトン体代謝異常診断の基礎的検討を行った。

結果と考察

過去５年間のケトン体代謝異常症に関する相談、活性測定、遺伝子解析に関する検討では、平成１９?２０年度が６－７件であったのに対し、研究班を組織した平成２１年度は１４件と倍増し、さらにこの２年間は２４－２７件と急増しており、研究班での啓蒙活動、診断指針等の配布などの効果があったと考えられる。疑い症例でHMGSの遺伝子解析を行ったが、変異をもつものは同定出来なかった。HMGL欠損症と考えられた２例においては遺伝子変異を同定している。そのほかSCOT欠損症の長期経過に関する研究、重篤なケトアシドーシス症例に対するグルコースインスリン療法、HMG-CoAリーゼ欠損症の化学診断、タンデムマス・有機酸診断、診断指針作成、症例スクリーニング、HMGL欠損症の症例検討、酵素診断および遺伝子診断のセンター的機能の充実を行い、先天性ケトン体代謝異常症4疾患の診断治療指針を作成した。昨年度に作成した先天性ケトン体代謝異常症のホームページについて、さらに充実するとともに、本年度は英語版を作成して公表した。

結論

2年目の調査研究活動を行い、十分な臨床における貢献、学術的な研究が行えた。本研究班の経費で スイスジュネーブでのSSIEMにおいて本研究班の研究成果を発表した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128065B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天性ケトン体代謝異常症（ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素欠損症、ＨＭＧ－ＣｏＡ リアーゼ欠損症、β－ケトチオラーゼ欠損症、ＳＣＯＴ欠損症）の発症形態と患者数の把握、診断治療指針に関する研究
• 課題番号: H22-難治・一般-104
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 深尾 敏幸(岐阜大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 山口　清次(島根大学　医学部)
• 重松　陽介(福井大学　医学部)
• 高柳　正樹(千葉県こども病院)
• 新宅　治夫(大阪市立大学　大学院医学研究科)
• 堀川　玲子(国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

小児期にはケトーシスによく遭遇する．一方重篤なケトアシドーシスの中には死亡したり，後遺症を残すような先天性ケトン体代謝異常症が含まれている．そこで本研究の目的は、これまで行ってきたケトン体利用障害のβ-ケトチオラーゼ（T2）欠損症、SCOT欠損症に加えて、ケトン体産生障害のHMG-CoA合成酵素（HMGS）欠損症とHMG-CoAリアーゼ（HMGL）欠損症の発症形態の把握、患者数の把握、診断治療に関する研究を行い、これら疾患の早期発見、早期治療、QOLの向上をめざし、この２年間で４疾患に対する診断治療指針を作成、広く周知することである。

研究方法

国内患者把握のため1次調査として4疾患の症例および原因不明のケトアシドーシスや非ケトン性低血糖症についての小児科専門医研修施設へのアンケート調査を行い、２次調査として1次調査にて「症例あり」の症例に詳細な臨床経過、臨床検査結果、予後に関する調査を行った。23年度にはケトン体代謝異常症の診断治療指針を検討した。4疾患の遺伝子診断体制を構築した。遺伝子の一部欠失例の変異同定についてMLPA法の独自開発をおこなった。In vitro probe assayを用いたケトン体代謝異常症のスクリーニング研究をおこなった。

結果と考察

4疾患における国内患者数の把握ができ、特にHMGL欠損症において、これまでに8例で、長期予後は必ずしもよくないことが明らかになった。HMGS欠損症の疑い症例の遺伝子解析も行ったが、確定診断できた症例はなかった。典型的SCOT欠損症の臨床経過、SCOT欠損症が疑われたが活性測定で正常であった症例の臨床経過を検討した。日本を含むアジアにおけるT2欠損症の有機酸、アシルカルニチン分析の検討で、日本人症例の特徴を明らかにできた。T2, SCOTの遺伝子診断においてMLPA法を確立し新たな変異を同定した。ケトン体代謝異常症の診断治療指針を作成し、日本語および英語の先天性ケトン体代謝異常症のホームページを立ち上げた。この２年間ケトン体代謝異常症を疑う症例に関する質問が急増し、研究班活動が着実に成果をあげていると考えられた。

結論

2年目の調査研究活動を行い、十分な臨床における貢献、学術的な研究が行えた。SCOT欠損症、T2欠損症においては国内症例についての解析を論文として発表でき、国際的な啓蒙に貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128065C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 先天性ケトン体代謝異常症のβ－ケトチオラーゼ欠損症においては、欧米では本症が典型的有機酸所見、アシルカルニチン所見をもつ症例のみであると考えられていたが、軽症変異型では必ずしも典型的な所見を示すとは限らないことを日本症例の解析を通して明らかに示すことができた。ＳＣＯＴ欠損症においても本邦の症例の遺伝子解析結果を論文化できた。上記2疾患のMLPA法を確立でき、ケトン体産生障害を来す2疾患の遺伝子診断を確立できた。
• 臨床的観点からの成果: 班研究活動を通して、本邦におけるケトン体代謝異常症についての認知度を高め、先天性ケトン体代謝異常症のホームページを立ち上げ、ケトン体代謝異常に関する症例相談などの件数もこの2年間明らかに増加してきており、本邦における先天代謝異常症、小児科診療に貢献できている。また英語版ホームページを公開し、海外へも班研究成果を発信してきている。
• ガイドライン等の開発: 先天性ケトン体代謝異常症（ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素欠損症、ＨＭＧ－ＣｏＡ リアーゼ欠損症、β－ケトチオラーゼ欠損症、ＳＣＯＴ欠損症）の診断治療指針を研究班で作成し、ホームページ上に公開した(http://www.ketone.jp/)。本指針は今後ケトン体代謝異常症の診断治療に貢献できると考えている。
• その他行政的観点からの成果: 難治性疾患克服事業の疾患としてとりあげていただけたことで、国民に対してもこのような疾患の存在をアピールできたと考えます。
• その他のインパクト: 本研究班の研究成果は日本先天代謝異常学会、日本小児科学会、ヨーロッパ先天代謝異常学会などで発表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 9件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; ホームページの公開(http://www.ketone.jp/)

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Fukao T, Horikawa R, Naiki Y, Tanaka T, et al.; A novel mutation (c.951C>T) in an exonic splicing enhancer results in exon 10 skipping in the human mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase gene. ; Mol Genet Metab , 100 , 339-344 (2010)
• 原著論文2: Fukao T, Ishii T, Amano N, Kursula P, etal.; A neonatal onset succinyl-CoA: 3-ketoacid CoA transferase (SCOT)-deficient patient with T435N and c.658-666dup AACGTGATT p.N220_I222dup mutations in the OXCT1 gene.; J Inherit Metab Dis , 33 , 636- (2010)
• 原著論文3: Hori T, Fukao T, Kobayashi H, Teramoto T, et al.; Carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency: The time-course of blood and urinary acylcarnitine levels during initial L-carnitine supplementation. ; Tohoku J Exp Med , 221 , 191-195 (2010)
• 原著論文4: Fukao T, Sass JO, Kursula P, Thimm E, et al.; Clinical and molecular characterization of five patients with Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) deficiency; Biochimica Biophysica Acta , 1812 , 619-624 (2011)
• 原著論文5: Fukao T, Maruyama S, Ohura T, Hasegawa Y, et al.; Three Japanese patients with beta- ketothiolase deficiency whoshare a mutation , c.431A>C(H144P) in ACAT1: subtle abnormality in urinary organic acid analysis and blood acylvcarnitine analysis using tandem mass spectrometry.; JIMD Reports , 3 , 107-115 (2012)
• 原著論文6: Hori T, Fukao T, Murase K, Sakaguchi N, et al.; Molecular basis of two exon skipping (exons 12 and 13) by c.1248+5g>a in OXCT1 gene. Study on intermediates of OXCT1 transcripts in fibroblasts.; Hum Mutat , 34 , 473-480 (2013)
• 原著論文7: Fukao T, Aoyama Y, Murase K, Hori T, et al.; Development of MLPA for Human ACAT1 Gene and Identification of a Heterozygous Alu-mediated Deletion of Exons 2 and 3 in a Patient with Mitochondrial Acetoacetyl-CoA Thiolase (T2) Deficiency; Mol Genet Metab , 110 , 184-187 (2013)
• 原著論文8: Fukao T, Mitchell G, Saas JO, Hori T, et al.; Ketone body metabolism and its defects.; J Inherited Metab Dis , 37 , 541-551 (2014)
• 原著論文9: Hori T, Yamaguchi S, Shintaku H, Horikawa R, et al.; Inborn errors of ketone body utilization. ; Pediatr Int , 57 , 41-48 (2015)
• 原著論文10: Aoyama Y, Fukao T et al.; Application of Multiplex ligation-dependent probe amplification and identification of a heterozygous Alu-associated deletion and a uniparental disomy of chromosome 1 in two Japanese patients with 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency.; Int J Mol Med , 35 , 1554-1560 (2015)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-05-26

収支報告書

• 文献番号: 201128065Z