性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成

文献情報

• 文献番号: 201128059A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成
• 課題番号: H22-難治・一般-098
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(浜松医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 大山建司(山梨大学大学院医学工学総合研究部)
• 堀川玲子(国立成育医療研究センター)
• 島田憲次(大阪府立母子保健総合医療センター)
• 有阪治(獨協医科大学)
• 野々村克也(北海道大学大学院医学研究科)
• 深見真紀(国立成育医療研究センター)
• 長谷川行洋(東京都立小児総合医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成である。これにより、本疾患における医療の均てん化に貢献する。

研究方法

下記の項目について検討した。

結果と考察

多数の性分化疾患患者における遺伝子解析により、臨床的アンドロゲン受容体異常症における遺伝的異質性、5α還元酵素欠損症患者の社会的性の決定における遺伝子診断の有用性、純粋型XY性線異形成における新規発症機序、POR異常症におけるプロモーター欠失を含む発症機序と重症度決定因子、アロマターゼ過剰症における疾患成立機序が同定され、さらに、原因不明の性分化疾患を対象とする次世代シークエンサー解析や高密度CGHアレイプローブ解析方法がデザインされた。(2) 尿道下裂患者の臨床的評価により、精巣機能や内分泌的長期予後データが得られた。(3) 性自認に関する小児期実態調査を行い、46,XX 21水酸化酵素欠損症において「高度に重症の男性化（Prader分類で5度）を示す患者では男性を選択することが望ましい場合がある」という考えを支持するデータが得られた。(4) 集学的医療体制の構築や相談医師の選定を行った。(5) 小児期対応の手引きを作成した。(6) これらの成果を学会雑誌に掲載し、また、日本小児内分泌学会や本研究班のホームページから発信した。
多数の性分化疾患患者における遺伝子解析は、性分化疾患における診断法の確立に大きく貢献すると考えられる。尿道下裂患者の臨床的評価は、性分化疾患における長期予後の解明に極めて有用と考えられる。性自認に関する小児期実態調査と性指向成人患者アンケート調査における46,XX 21水酸化酵素欠損症のデータは、現在本疾患患者を社会的女性として養育すべきというコンセンサスにたいして警鐘を鳴らすものである。集学的医療体制の構築は、適切な社会的性の決定を要する新生児救急疾患としての性分化疾患患者の管理・治療において目指すべき方向を示すと共に、医療の均てん化に貢献する試みである。小児期対応の手引きの作成は、われわれがすでに公表した「性分化疾患初期対応の手引き」と「集学的管理体制指針」と共に、性分化疾患管理・治療の原点を構成するものと期待される。

結論

上記の成果は、本邦における性分化疾患の性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成に大きく貢献するものである。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128059B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成
• 課題番号: H22-難治・一般-098
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(浜松医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 大山建司(山梨大学大学院医学工学総合研究部)
• 堀川玲子(国立成育医療研究センター)
• 島田憲次(大阪府立母子保健総合医療センター)
• 有阪治(獨協医科大学)
• 野々村克也(北海道大学大学院医学研究科)
• 深見真紀(国立成育医療研究センター)
• 長谷川行洋(東京都立小児総合医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成である。これにより、本疾患における医療の均てん化に貢献する。

研究方法

下記の項目について検討した。ヒト検体を使用する際には、文部科学・厚生労働・経済産業省「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」を遵守して研究を実施した。

結果と考察

多数の性分化疾患患者における遺伝子解析により、臨床的アンドロゲン受容体異常症における遺伝的異質性、5α還元酵素欠損症患者の社会的性の決定における遺伝子診断の有用性、純粋型XY性線異形成における新規発症機序、POR異常症におけるプロモーター欠失を含む発症機序と重症度決定因子、アロマターゼ過剰症における疾患成立機序が同定され、さらに、原因不明の性分化疾患を対象とする次世代シークエンサー解析や高密度CGHアレイプローブ解析方法がデザインされた。この遺伝子診断の成果と次世代シークエンサーを用いた解析の樹立は、今後の性分化疾患における診断法の確立に大きく貢献すると考えられる。
性自認に関する小児期実態調査と性指向成人患者アンケート調査を行った。その結果、46,XX 21水酸化酵素欠損症において「高度に重症の男性化（Prader分類で5度）を示す患者では男性を選択することが望ましい場合がある」という最近の考えを支持するデータなど、多くの脳の性分化を評価するデータが得られた。このデータは、今後の性分化疾患患者における社会的性の決定において重要な役割を果たすと期待される。
集学的医療体制の構築、および日本小児内分泌学会「性分化委員会委員」9名と日本小児泌尿器科学会「性分化疾患相談窓口医委員会」から推薦された約30名の医師から成る相談医師の選定を行った。これは、適切な社会的性の決定を要する新生児救急疾患としての性分化疾患患者の管理・治療において目指すべき方向を示すと共に、医療の均てん化に貢献する試みである。
小児期対応の手引きを作成した。これは、われわれがすでに公表した「性分化疾患初期対応の手引き」と「集学的管理体制指針」と共に、性分化疾患管理・治療の原点を構成するものと期待される。
上記の成果を学会雑誌に掲載し、また、日本小児内分泌学会や本研究班のホー

結論

上記の成果は、本邦における性分化疾患の性分化疾患における診断法の確立と治療指針の作成に大きく貢献するものである。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128059C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 原因疾患診断法の確立のために、臨床的アンドロゲン受容体異常症における遺伝的異質性、5α還元酵素欠損症の社会的性の決定における遺伝子診断の有用性、純粋型XY性線異形成における新規発症機序、POR異常症におけるプロモーター欠失を含む発症機序と重症度決定因子、アロマターゼ過剰症における疾患成立機序が同定され、さらに、次世代シークエンサー解析や高密度CGHアレイプローブ解析方法がデザインされた。さらに、尿ステロイドプロフィールの診断的有用性と新生時期における診断的限界が明確となった。
• 臨床的観点からの成果: 新生児救急疾患としての性分化疾患患者の管理・治療の改善を目指して、日本小児内分泌学会と日本小児泌尿器科学会の医師から成る相談医師の選定を行った。また、より適切な社会的性の決定のあり方を目指して、性自認に関する小児期実態調査と性指向成人患者アンケート調査を行い、高度の男性化を示す46,XX 21水酸化酵素欠損症患者では男性を選択することが望ましい場合があるという最近の考えを支持するデータなど、多くの脳の性分化を評価するデータを得た。
• ガイドライン等の開発: 日本小児内分泌学会性分化委員会と共同で、「性分化疾患小児期対応の手引き」を作成した。これは、既に我々が作成、論文や本研究班ホームページから公開している「性分化疾患初期対応手引き」と共に、今後の性分化疾患患者の取り扱いの非婚となると考えられる。また、性分化疾患に適切に対応するための集学的医療体制試案の作成や戸籍法の整理も行った。
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 性分化疾患研究の取り組みは、すでに複数回にわたって、新聞全国紙で掲載されている。また、ホームページ（http://www.seiiku-endo/seibunka）を、指針などの情報発信のため設置するとともに、日本小児内分泌学会ホームページからも情報を発信している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 83件
• その他論文(和文): 10件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 4件 ; 日本小児内分泌学会ホームページおよび本研究班ホームページからの情報発信、DVD「性別不詳新生児の取り扱い」の国内関連4学会と同英語版DVDの国際学会への配布。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Dateki S, Kosaka K,Ogata T*,et al.; Heterozygous OTX2 mutations are associated with variable pituitary phenotype.; J Clin Endocrinol Metab , 95 (2) , 756-764 (2010)
• 原著論文2: Fukami M, Maruyama T, Ogata T*,et al.; Hypothalamic dysfunction in a female with isolated hypogonadotropic hypogonadism and compound heterozygous TACR3 mutations and clinical manifestation in her heterozygous mother.; Horm Res Peadiatr , 73 (6) , 477-481 (2010)
• 原著論文3: Fukami M*, Nagai T, Ogata T,et al.; Anorectal and urinary anomalies and aberrant retinoic acid metabolism in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency.; Mol Genet Metab , 100 (3) , 269-273 (2010)
• 原著論文4: Dateki S, Fukami M,Ogata T*,et al.; Mutation and gene copy number analyses of six pituitary transcription factor genes in 71 patients with combined pituitary hormone deficiency: identification of a single patient with LHX4 deletion. ; J Clin Endocrinol Metab , 95 (8) , 4043-4047 (2010)
• 原著論文5: Kagami M, O'Sullivan MJ, Ogata T*,et al.; The IG-DMR and the MEG3-DMR at human chromosome 14q32.2: hierarchical interaction and distinct functional properties as imprinting control centers. ; PLoS Genet , 6 (6) (2010)
• 原著論文6: Yamazawa K, Nakabayashi K,Ogata T*,et al.; Parthenogenetic chimaerism/mosaicism with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype.; J Med Genet , 47 (11) , 782-785 (2010)
• 原著論文7: Yamazawa K, Nakabayashi K,Ogata T*,et al.; Androgenetic/biparental mosaicism in a girl with Beckwith-Wiedemann syndrome-like and upd(14)pat-like phenotypes.; J Hum Genet , 56 (1) , 91-93 (2011)
• 原著論文8: Dateki S, Fukami M, Ogata T*,et al.; Identification of chromosome 15q terminal deletion with telomere sequences and its bearing on genotype-phenotype analysis.; Endocr J , 58 (3) , 155-159 (2011)
• 原著論文9: Fukami M, Shozu M,Ogata T*,et al.; Aromatase excess syndrome: identification of cryptic duplications and deletions leading to gain-of-function of CYP19A1 and assessment of phenotypic determinants.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (6) , 1035-1043 (2011)
• 原著論文10: Nakamura M, Fukami M, Ogata T*,et al.; Mamld1 knockdown reduces testosterone production and Cyp17a1 expression in mouse Leydig tumor cells.; PLoS ONE , 6 (4) (2011)
• 原著論文11: Soneda S, Yazawa T,Ogata T,et al.; Proximal promoter of the cytochrome P450 oxidoreductase gene: identification of microdeletions involving the untranslated exon 1 and critical function of the SP1 binding site.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (11) , 1881-1887 (2011)
• 原著論文12: Fukami M*, Tsuchiya T,Ogata,et al.; Complex genomic rearrangements in the SOX9 5' region in a patient with Pierre Robin sequence and hypoplastic left scapula.; Am J Med Genet A (2012)
• 原著論文13: Ogata T*, Fukami M, Yoshida R,et al.; Haplotype analysis of ESR2 in Japanese patients with spermatogenic failure.; J Hum Genet (2012)
• 原著論文14: Fukami M*, Shozu M, Ogata T.; Molecular bases and phenotypic determinants of aromatase excess syndrome.; Int J Endocrinol (2012)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128059Z