日本人における新生児糖尿病発症原因遺伝子異常の実態把握および遺伝子変異部位による薬効変化に関する検討

文献情報

• 文献番号: 201128057A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 日本人における新生児糖尿病発症原因遺伝子異常の実態把握および遺伝子変異部位による薬効変化に関する検討
• 課題番号: H22-難治・一般-096
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 稲垣 暢也(京都大学 医学研究科 糖尿病・栄養内科学)

研究分担者(所属機関)

• 長嶋　一昭(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学 )
• 佐々木真弓(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学 )
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター)
• 小泉　昭夫(京都大学　医学研究科　環境衛生学)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　医学部)
• 雨宮　伸(埼玉医科大学　医学部)
• 南條　輝志男(那智勝浦町立温泉病院地域医療研究センター　)
• 古田　浩人(和歌山県立医科大学　医学部)
• 花房　俊昭(大阪医科大学　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新生児糖尿病は発症原因および頻度が詳細不明な希少疾患である。本研究は、本邦における新生児糖尿病発症頻度に関する疫学的調査、症例の集積、発症原因遺伝子の解析、遺伝子変異部位に応じたin vitroでの薬効評価および本邦における診断基準の策定を目的とする。

研究方法

新生児糖尿病に関する全国963施設へのアンケート調査「新生児糖尿病の疫学的実態把握のための全国調査」および追加調査結果を整理し、重複症例を除外し、本邦における新生児糖尿病発症頻度を推計した。新生児糖尿病の主要な発症原因遺伝子と考えられているKir6.2、SUR1およびインスリンの遺伝子変異について解析を行い、日本人症例における発症原因遺伝子に関する実態を検討するとともに遺伝子変異に伴う薬剤反応性変化について検討した。内科および小児科の糖尿病領域および遺伝学領域の専門家により討議を行い、我が国における新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。本研究は京都大学大学院医学研究科・医学部の倫理委員会の承認を受け実施した。

結果と考察

従来、新生児糖尿病発症頻度は30-50万人出生に1人程度と考えられてきたが、本全国アンケート調査により、本邦発症頻度は従来想定より高頻度（約9万人出生に1人程度）であることを示唆する結果を得た。新生児糖尿病発症原因遺伝子に関する検討から、欧米での報告同様、日本人においてもKir6.2遺伝子異常の頻度が最も高い結果を得た。確認された遺伝子変異に起因する経口血糖降下薬（SU薬）の薬効変化をin vitro実験で検討した。当該遺伝子変異を有する新生児糖尿病症例での薬剤反応性とin vitro事前薬効評価による薬剤反応性評価が同様な傾向を示し、遺伝子変異部位に応じたテーラーメイドの治療可能性を示唆する結果を得た。内科糖尿病、小児科糖尿病および遺伝学領域の専門家で討議し、新生児糖尿病臨床診断基準案を作成した。今後、臨床現場へのフィードバック、実地検証後の臨床現場からの再フィードバックを繰り返し、改訂を重ねることが必須であると考える。

結論

日本人新生児糖尿病発症頻度は約9万人出生に1人程度と推定されること、日本人新生児糖尿病発症原因遺伝子はKir6.2遺伝子異常の頻度が最も高いこと、さらに遺伝子変異に起因する経口血糖降下薬（SU薬）の薬効変化がin vitro解析により処方前評価が可能であることが示唆された。我が国における新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128057B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 日本人における新生児糖尿病発症原因遺伝子異常の実態把握および遺伝子変異部位による薬効変化に関する検討
• 課題番号: H22-難治・一般-096
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 稲垣 暢也(京都大学 医学研究科 糖尿病・栄養内科学)

研究分担者(所属機関)

• 長嶋　一昭(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学 )
• 佐々木真弓(京都大学　医学研究科　糖尿病・栄養内科学 )
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター)
• 小泉　昭夫(京都大学　医学研究科　環境衛生学)
• 棚橋　祐典(旭川医科大学　医学部)
• 雨宮　伸(埼玉医科大学　医学部)
• 南條　輝志男(那智勝浦町立温泉病院地域医療研究センター)
• 古田　浩人(和歌山県立医科大学　医学部)
• 花房　俊昭(大阪医科大学　医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

新生児糖尿病は発症原因および頻度が詳細不明な希少疾患である。本研究は、本邦における新生児糖尿病発症頻度に関する疫学的調査、症例の集積、発症原因遺伝子の解析、遺伝子変異部位に応じたin vitroでの薬効評価、薬剤選択論拠の集積および本邦における診断基準の策定を目的とする。

研究方法

新生児糖尿病に関する全国963施設へのアンケート調査（1次調査）、追加調査（2次、３次調査）を実施し、重複症例を除外し、住民基本台帳統計等による出生数を基に本邦における新生児糖尿病発症頻度を推計した。主要な発症原因遺伝子と考えられているKir6.2、SUR1およびインスリンの遺伝子変異についての解析を行い、日本人新生児糖尿病発症原因遺伝子の実態を検討するとともに、遺伝子変異に起因する薬剤反応性変化について検討した。内科糖尿病、小児科糖尿病および遺伝学の各領域の専門家間で討議し、我が国における新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。本研究は京都大学大学院医学研究科・医学部の倫理委員会の承認を受け実施した。

結果と考察

従来、新生児糖尿病発症頻度は30-50万人出生に1人程度と考えられてきた。全国963施設へのアンケート調査により、本邦発症頻度は従来想定より高頻度（約9万人出生に1人程度）であることを示唆する結果を得た。新生児糖尿病発症原因遺伝子に関する検討から、欧米での報告同様、日本人においてもKir6.2遺伝子異常の頻度が最も高い結果を得た。確認された遺伝子変異に起因する経口血糖降下薬（SU薬）の薬効変化をin vitro実験で検討した。当該遺伝子変異を有する新生児糖尿病症例での薬剤反応性とin vitro事前薬効評価による薬剤反応性評価が同様な傾向を示し、遺伝子変異部位に応じたテーラーメイドの薬剤選択の可能性を示唆する結果を得た。内科糖尿病、小児科糖尿病および遺伝学領域の専門家で討議し、新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。今後、臨床現場へのフィードバック、実地検証後の臨床現場からの再フィードバックを繰り返し、改訂を重ねることが必須であると考える。

結論

日本人新生児糖尿病発症頻度は約9万人出生に1人程度と推定されること、日本人新生児糖尿病発症原因遺伝子は、欧米同様、Kir6.2遺伝子異常の頻度が最も高いこと、さらに遺伝子変異に起因する経口血糖降下薬（SU薬）の薬効変化がin vitro解析により処方前評価が可能であることが示唆された。我が国における新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128057C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新生児糖尿病の発症頻度は詳細不明、診断基準も不明瞭、治療薬選択肢も限定されていた。これら諸問題に対して、発症頻度に関する全国調査、発症原因遺伝子の解析、遺伝子変異部位に応じたin vitro薬効評価等を行い、日本人での発症頻度は従来想定よりも高頻度であり、発症原因遺伝子は欧米同様Kir6.2遺伝子異常の頻度が最も高く、遺伝子変異に起因する経口血糖降下薬（SU薬）薬効変化がin vitro解析による処方前評価により可能であることを示唆する結果を得た。専門的・学術的にも価値ある成果と考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 本邦発症頻度および診断基準が不明瞭、新生児期に急激に発症し、治療法がインスリン療法に限定される本人・家族の多大な負担ゆえ、新生児糖尿病は、疫学的実態の解明、発症原因解明および新たな治療選択肢の開拓が切望されてきた。本研究により、日本人新生児糖尿病発症頻度の推計、臨床診断基準案の策定ならびに新たな治療選択肢としての経口血糖降下薬の薬効変化と遺伝子変異部位に応じた処方前薬効評価の可能性に関する知見が集積された。これら成果は臨床的にも非常に意義深いものと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 本研究班は、内科糖尿病領域、小児科糖尿病領域および遺伝学領域の各専門家で構成されている。本研究最終年度（平成23年度）、明確な基準がなかった新生児糖尿病の診断基準に関して検討を行い、本邦における新生児糖尿病臨床診断基準案を策定した。
• その他行政的観点からの成果: 本研究を含むこれまでの研究経過で、申請者らは本邦初のKir6.2遺伝子異常を伴う新生児糖尿病症例を同定し、Kir6.2遺伝子異常による成人発症糖尿病症例のMODY様家系を報告し、従来必須とされてきたインスリン治療でなく、経口糖尿病薬による治療選択肢の論拠に寄与する報告を行い、最近改定された糖尿病の分類と診断基準（糖尿病, 2010）の糖尿病成因分類に新たに盛り込まれたKATPチャネル(Kir6.2およびSUR1)遺伝子異常に起因する糖尿病に関連する知見の集積に貢献した。
• その他のインパクト: 特記事項なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 82件
• その他論文(和文): 25件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 27件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Fujimoto H, Toyoda K, Okitsu T,et al.; Three dimensional ex vivo imaging and analysis of intraportal islet transplants.; Transpl. Int. , 24 (8) , 839-844 (2011)
• 原著論文2: Nishi Y, Fujimoto S, Sasaki M,et al.; Role of mitochondrial phosphate carrier in metabolism-secretion coupling in rat insulinoma cell line INS-1.; Biochem. J. , 435 (2) , 421-430 (2011)
• 原著論文3: Ogawa E, Hosokawa M, Harada N, et al.; The effect of gastric inhibitory polypeptide on intestinal glucose absorption and intestinal motility in mice.; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 404 (1) , 115-120 (2011)
• 原著論文4: Tanaka D, Nagashima K, Sasaki M, et al.; GCKR mutations in Japanese families with clustered type 2 diabetes.; Mol. Genet. Metab. , 102 (4) , 453-460 (2011)
• 原著論文5: Uonaga T, Toyoda K, Okitsu T, et al.; FGF-21 enhances islet engraftment in mouse syngeneic islet transplantation model.; Islets , 2 (4) , 247-251 (2010)
• 原著論文6: Fujita Y, Hosokawa M, Fujimoto S, et al; Metformin suppresses hepatic gluconeogenesis and lowers fasting blood glucose levels through reactive nitrogen species in mice.; Diabetologia , 53 (7) , 1472-1481 (2010)
• 原著論文7: Kawasaki Y, Harashima S, Sasaki M,et al.; Exendin-4 protects pancreatic beta cells from the cytotoxic effect of rapamycin by inhibiting JNK and p38 phosphorylation.; Horm. Metab. Res. , 42 (5) , 311-317 (2010)
• 原著論文8: Yoneda K, Demitsu T, Manabe M, et al.; Expression of wild-type, but not mutant, loricrin causes programmed cell death in HaCaT keratinocytes.; J. Dermatol. , 37 (11) , 956-964 (2010)
• 原著論文9: Sasaki K, Okamoto N, Kosaki K, et al.; Maternal uniparental isodisomy and heterodisomy on chromosome 6 encompassing a CUL7 gene mutation causing 3M syndrome.; Clin Genet. , 80 (5) , 478-483 (2011)
• 原著論文10: Sanayama Y, Nagasaka H, Takayanagi M, et al.; Experimental evidence that phenylalanine is strongly associated to oxidative stress in adolescents and adults with phenylketonuria.; Mol Genet Metab., , 103 (3) , 220-225 (2011)
• 原著論文11: Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, et ; Comprehensive molecular analysis of Japanese patients with pediatric-onset MODY-type diabetes mellitus.; Pediatr Diabetes. , 13 (1) , 26-32 (2012)
• 原著論文12: Nakamura Y, Ogura M, Ogura K, et al.; SIRT5 deacetylates and activates urate oxidase in liver mitochondria of mice.; FEBS Lett. , 586 (23) , 4076-4081 (2012)
• 原著論文13: Harashima SI, Horiuchi T, Wang Y, et al.; Sorting nexin 19 regulates the number of dense core vesicles in pancreatic beta -cells.; J. Diabtes Invest , 3 (1) , 52-61 (2012)
• 原著論文14: Suzuki S, Koga M, Takahashi H, et al.; Glycated Albumin in Patients with Neonatal Diabetes Mellitus Is Apparently Low in Relation to Glycemia Compared with That in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus; Horm Res Paediatr. , 77 (5) , 273-276 (2012)
• 原著論文15: Tanaka D, Nagashima K, Sasaki M, et al.; Exome sequencing identifies a new candidate mutation for susceptibility to diabetes in a family with highly aggregated type 2 diabetes.; Mol. Genet. Metab , 109 (1) , 112-117 (2013)
• 原著論文16: Suzuki K, Harada N, Yamane S, et al.; Transcriptional regulatory factor X6 (Rfx6) increases gastric inhibitory polypeptide (GIP) expression in enteroendocrine K-cells and is involved in GIP hypersecretion in high fat diet- induced obesity.; J. Biol. Chem. , 288 (3) , 1929-1938 (2013)
• 原著論文17: Sasaki M, Fujimoto S, Sato Y,et al.; Reduction of reactive oxygen species ameliorates metabolism-secretion coupling in islets of diabetic GK rats by suppressing lactate overproduction. ; Diabetes , 62 (6) , 1996-2003 (2013)
• 原著論文18: Takagi T, Furuta H, Miyawaki M,et al.; Clinical and functional characterization of the Pro1198Leu ABCC8 gene mutation associated with permanent neonatal diabetes mellitus. ; J Diabetes Invest. , 4 (3) , 269-273 (2013)
• 原著論文19: Ikeda K, Fujimoto S, Goto M, et al.; A new equation to estimate basal energy expenditure of patients with diabetes. ; Clin. Nutr. , 32 (5) , 777-782 (2013)
• 原著論文20: Sato H, Nagashima K, Ogura M, et al.; Src regulates insulin secretion and glucose metabolism by influencing subcellular localization of glucokinase in pancreatic β-cells.; J Diabetes Invest. , 7 (2) , 171-178 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2016-06-13

収支報告書

• 文献番号: 201128057Z