有機酸代謝異常症（メチルマロン酸血症・プロピオン酸血症）、尿素サイクル異常症（ＣＰＳ１欠損症・ＯＴＣ欠損症）、肝型糖原病の新規治療法の確立と標準化

文献情報

• 文献番号: 201128054A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 有機酸代謝異常症（メチルマロン酸血症・プロピオン酸血症）、尿素サイクル異常症（ＣＰＳ１欠損症・ＯＴＣ欠損症）、肝型糖原病の新規治療法の確立と標準化
• 課題番号: H22-難治・一般-093
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀川 玲子(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系専門診療部内分泌代謝科)

研究分担者(所属機関)

• 笠原　群生(独立行政法人国立成育医療研究センター臓器移植センター)
• 重松　陽介(福井大学医学部看護学科)
• 大浦　敏博(東北大学大学院医学系研究科)
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター)
• 中村　公俊(熊本大学医学部付属病院小児科)
• 伊藤　秀一(独立行政法人国立成育医療研究センター器官病態系内科部腎臓・リウマチ・膠原病科)
• 梅澤　明弘(独立行政法人国立成育医療研究センター再生医療センター)
• 宮入　烈(独立行政法人国立成育医療研究センター生体防御系内科部感染症科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 7,692,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、有機酸代謝異常症、尿素サイクル異常症、肝型糖原病における患者の生命予後やQOL改善のために、内科的及び新規外科的治療の標準化を図ることである。また、疾病DNA・細胞バンク登録を行い、合併症進展の機序解明等臨床研究のバックアップを行う。

研究方法

(1)有機酸代謝異常症、尿素サイクル異常症、糖原病の長期予後調査の解析と尿素サイクル異常症177例の詳細質問紙調査、(2)生体肝移植自験例及び二次調査症例・文献例を検討し移植適応スコアを作成、これまでの移植例と照合し作成したスコアの妥当性を評価、(3)国立成育医療研究センターにて生体肝移植術施行患者における周術期血液浄化療法の有効性、感染学的術前・周術期リスクファクターの後方視的検討、(4)余剰肝の提供による肝細胞バンクを設立し、研究材料として有用な肝細胞及びその他の細胞の寿命延長株の樹立、を行った。

結果と考察

内科治療長期生存例の多くでQOLが著しく不良であった。一方でOTC欠損症遅発型患者は、20年間の死亡率は20％以下に改善、尿素サイクル異常症でのシトルリン・フェニル酪酸の有効性、メチルマロン酸血症で膵炎を反復する例で血液浄化療法の有効性（血中MMA除去効率約84%）を認めた。生体肝移植例は77例中5例が死亡し、生存率93.5％であった。生存例の予後は全例QOL改善、身体発育予後は良好であり、内科治療に対する優位性が示された。一方、周術期の死亡例が多かった。神経学的予後改善は60％に認めた。プロピオン酸血症3例で大脳基底核壊死の進行、メチルマロン酸血症3例 (移植後2例) において、腎の高度の間質細胞浸潤と尿細管の委縮を認め、原病による変化が肝移植後も進行していることが考えられた。
生体肝移植適応基準をスコアリング化し適応疾患分類を明らかにし、周術期感染症管理のリスクファクターと対応を示したことで、実地臨床における判断基準・管理基準の標準化が図れた。
先天性代謝異常症患者から摘出されたレシピエント肝より、肝細胞を分離し、メチルマロン酸血症とCPS1欠損症のレシピエント肝細胞の寿命延長株作製に成功した。

結論

先天代謝異常症における生体肝移植により従来の内科的治療で得られなかった予後の改善やQOLの向上が得られた。生体肝移植適応疾患の整理とスコアリングを策定することで治療の標準化が確立した。長期予後管理について、症例の集積と生化学的データの解析により、実情把握、現行治療にフィードバックされた。
移植施設の集約化による移植適応判定や周術期管理の向上が望まれる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201128054B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 有機酸代謝異常症（メチルマロン酸血症・プロピオン酸血症）、尿素サイクル異常症（ＣＰＳ１欠損症・ＯＴＣ欠損症）、肝型糖原病の新規治療法の確立と標準化
• 課題番号: H22-難治・一般-093
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀川 玲子(独立行政法人国立成育医療研究センター 内科系専門診療部内分泌代謝科)

研究分担者(所属機関)

• 笠原　群生(独立行政法人国立成育医療研究センター臓器移植センター)
• 伊藤　秀一(独立行政法人国立成育医療研究センター器官病態系内科部腎臓・リウマチ・膠原病科)
• 宮入　烈(独立行政法人国立成育医療研究センター生体防御系内科部感染症科)
• 梅澤　明弘(独立行政法人国立成育医療研究センター再生医療センター)
• 大浦　敏博(東北大学大学院医学系研究科)
• 中村　公俊(熊本大学医学部付属病院小児科)
• 重松　陽介(福井大学医学部看護学科)
• 依藤　亨(大阪市立総合医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、有機酸代謝異常症、尿素サイクル異常症、肝型糖原病における患者の生命予後やQOL改善のために、内科的及び新規外科的治療の標準化を図ることである。また長期予後評価による現行治療や診療指針へのフィードバックを行い、さらに疾病DNA・細胞バンク登録を行い、合併症進展の機序解明等臨床研究のバックアップを行う。

研究方法

本邦で生体肝移植治療実績のある有機酸代謝異常症、尿素サイクル異常症、肝型糖原病を中心に、生体肝移植の適応基準スコアリングを行い、周術期診療指針を作成、濾過透析基準の設定を行った。尿素サイクル異常症の内科的治療予後とシトルリン投与効果の検討、プロピオン酸血症およびメチルマロン酸血症症例のフォローアップ上の注意と長期予後の検討、生体肝移植後の長期予後の検討とスコアリング等指針の妥当性の検討、診断と経過観察法としてのタンデムマススペクトロメーターの有用性の検討を行った。余剰肝から肝細胞株樹立による疾病DNA・細胞バンク登録を行った。

結果と考察

肝移植適応基準のスコアは、過去の肝移植施行例における後方視的検討では妥当な判定を示した。先天代謝異常症における移植医療を考慮する上で、有用な指標になると思われる。ただし、移植適応判定は個々の症例で十分検討してなされるべきであり、スコアはマニュアルにはならないことにも注意すべきである。
一方、内科的治療も尿素サイクル異常症のシトルリン等の使用により、ある程度改善が期待されることが明らかとなった。長期予後において、尿素サイクル異常症の神経学的予後を左右するNH3濃度が600μg/dlであることが示された他、血中・髄液中メチルマロン酸の測定によるカルニチン投与量の調節、脳代謝状態の評価として3H-Magnetic Resonance Spectrometry（MRS）による乳酸測定など、状態評価の指標が明らかとなった。
余剰肝からの肝細胞の分離・細胞株の樹立に成功し、合併症進展の機序解明等臨床研究のバックアップを行う体制が整備できた。

結論

先天代謝異常症における生体肝移植によって、従来の内科的治療で得られなかった予後の改善やQOLの向上が得られた。
肝移植適応判定のスコアリング化により、治療の標準化が可能となった。
長期予後管理について、症例の集積と生化学的データの解析により、実情が把握され、現行治療にフィードバックされた。
対象が稀少疾患であるので、移植を行うにあたっては施設の集約化による移植適応判定や周術期管理の向上が望まれる。

公開日・更新日

• 公開日: 2013-03-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201128054C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 生体肝移植施行例の実態調査では国内移植例の80％近くが網羅され、移植前の臨床所見、患者と家族のQOL、肝移植後の改善の詳細が明らかとなり、先天代謝異常症における生体肝移植が有用な治療法であることが示されるとともに、術後の疾患特異的合併症(有機酸血症における腎障害等)や長期フォローアップにおける問題点(免疫抑制剤による合併症など)の整理も可能であった。先天性代謝異常症患者から摘出されたレシピエント余剰肝より肝細胞を分離し、メチルマロン酸血症とCPS1欠損症の肝細胞の寿命延長株作製に成功した。
• 臨床的観点からの成果: 本研究で作成した先天代謝異常症における（生体）肝移植の適応判定基準（手引き）は、内科的治療をしていく上でも治療の選択肢を広げ、個々の患者により有用な治療法が展開される可能性を示していると考える。また、学会や論文発表で移植治療の啓発も行っており、移植を考慮する時の判断材料になることが期待される。特に代謝の場が全身である疾患と肝に限局される疾患では、適応判断の基準が異なり、前者ではより個別の症例の状況に即した判断が必要と考えられた。
• ガイドライン等の開発: 移植適応とする疾患、症例、移植時期を、昨年度行った全国疫学調査と生体肝移植に対する意識調査、生体肝移植治療経験者の経験例中・長期予後より、疾患分類を行って条件を設定し、適応判定スコアリングを考案した。
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 53件
• 原著論文（英文等）: 63件
• その他論文(和文): 7件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 28件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 大浦敏博，粟野宏之，八木麻理子他; 幼児期に繰り返す嘔吐発作で発症したメチルマロン酸血症の同胞例; 日本小児科学会雑誌 , 114 (6) , 961-965 (2010)
• 原著論文2: Nakamura K, Hattori K, Endo F; Newborn Screening for Lysosomal Storage Disorders.; American Journal of Medical Genetics Part C , 157 , 63-71 (2011)
• 原著論文3: Nagao M, Horikawa R, Kasahara M et al.; Improved neurologic prognosis for a patient with propionic acidemia who received early living donor liver transplantation.; Mol Genet Metab. , 108 (1) , 25-29 (2013); 10.1016/j.ymgme.2012.10.022. Epub 2012 Oct 29.
• 原著論文4: Karaki C, Horikawa R, Suzuki Y et al.; Glycemic management in living donor liver transplantation for patients with glycogen storage disease type 1b. ; Pediatr Transplant. , 16 (5) , 465-470 (2012); 10.1111/j.1399-3046.2012.01705.x. Epub 2012 May 11.
• 原著論文5: Hayashi H, Horikawa R, Sugiyama Y et al.; AP2 adaptor complex mediates bile salt export pump internalization and modulates its hepatocanalicular expression and transport function.; Hepatology. , 55 (6) , 1889-1900 (2012); 10.1002/hep.25591.
• 原著論文6: Kido J, Nakamura Horikawa R, Endo F et al.; Long-term outcome and intervention of urea cycle disorders in Japan.; J Inherit Metab Dis. , 35 (5) , 777-785 (2012); 10.1007/s10545-011-9427-0. Epub 2011 Dec 14.
• 原著論文7: Fujisawa D, Horikawa R, Endo F et al.; Clinical features and management of organic acidemias in Japan.; J Hum Genet. , 58 (12) , 769-774 (2013); 10.1038/jhg.2013.97. Epub 2013 Sep 26.
• 原著論文8: Nakajima M, Horikawa R, Ikegawa S et al.; Mutations in B3GALT6, which Encodes a Glycosaminoglycan Linker Region Enzyme, Cause a Spectrum of Skeletal and Connective Tissue Disorders.; Am J Hum Genet. , 92 (6) , 927-934 (2013); 10.1016/j.ajhg.2013.04.003. Epub 2013 May 9.
• 原著論文9: Kido J, Horikawa R, Endo F et al.; Current status of hepatic glycogen storage disease in Japan: clinical manifestations, treatments and long-term outcomes.; J Hum Genet. , 58 (5) , 285-292 (2013); 10.1038/jhg.2013.17. Epub 2013 Mar 14.
• 原著論文10: Enosawa S, Horikawa R, Kasahara M et al.; Hepatocyte transplantation using a living donor reduced graft in a baby with ornithine trancarbamylase deficiency: a novel source of hepatocytes.; Liver Transpl. , 20 (3) , 391-393 (2014); 10.1002/lt.23800. Epub 2014 Feb 3.
• 原著論文11: Kssahara M, Horikawa Kato S et al.; Living donor liver transplantation for pediatric patients with metabolic disorders: the Japanese multicenter registry.; Pedeiatr Transplant. , 18 (1) , 6-15 (2014); 10.1111/petr.12196. Epub 2013 Nov 28.
• 原著論文12: Takenouchi T, Horikawa R, Kosaki R et al.; Four-Decade-Old Mummified Umbilical Tissue Making Retrospective Molecular Diagnosis of Ornithine Carbamoyltransferase Deficiency.; American Journal of Medecal Geneics partA. , 164A (10) , 2679-2681 (2014); 10.1002/ajmg.a.36671. Epub 2014 Aug 13.
• 原著論文13: Sasaki K, Horikawa R, Kasahara M et al.; Two-step transplantation for primary hyperoxaluria:A winning strategy to prevent progression of systemic oxalosis in early onset renal insufficiency cases.; Pediatr Transplantation. , 19 (1) , E1-E6 (2015); 10.1111/petr.12376. Epub 2014 Oct 17.
• 原著論文14: Hori T, Horikawa R, Fukao T et al.; Inborn errors of ketone body utilization.; Pediatr Int. , 57 (1) , 41-48 (2015); 10.1111/ped.12585.
• 原著論文15: 山本晶子，内木康博，堀川玲子他; グルタル酸血症Ⅱ型の一症例; 特殊ミルク情報 , 49 , 60-62 (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201128054Z