後天性血友病ＸＩＩＩ（１３）の実態調査、発症機序の解明と治療方法の開発

文献情報

文献番号
201128035A
報告書区分
総括
研究課題名
後天性血友病ＸＩＩＩ（１３）の実態調査、発症機序の解明と治療方法の開発
課題番号
H22-難治・一般-074
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
一瀬　白帝(山形大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 惣宇利　正善(山形大学　医学部)
  • 山本　正雅(奥羽大学　薬学部)
  • 坂田　洋一(自治医科大学　分子病態治療研究センター)
  • 矢冨　裕(東京大学　医学部)
  • 丸山　征郎(鹿児島大学　医学部)
  • 小林　隆夫(浜松医療センター)
  • 村田　幸平(市立吹田市民病院)
  • 家子　正裕(北海道医療大学　歯学部)
  • 川杉　和夫(帝京大学　医学部)
  • 前田　美穂(日本医科大学)
  • 花房　規男(東京大学　医学部)
  • 石田　文宏(信州大学　医学部)
  • 和田　英夫(三重大学大学院　医学系研究科)
  • 嶋　緑倫(奈良県立医科大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　研究の目的は、原因不明の出血性後天性凝固第XIII(13)因子(FXIII/13)欠損症と抗FXIII/13抗体による自己免疫性の後天性血友病様疾患（後天性血友病13と命名）の実態を明らかにし、検査、診断と治療の方法を確立することである。
研究方法
　研究代表者１名、研究分担者14名、研究協力者24名から成る。本年度は、組織強化のため分子病態、外科・救急、内科・小児科の各サブグループを一部改編して、各々の課題に取り組んだ。
調査広報活動：年間症例数の目標を100名として、山形大学が主管して実施した。
止血血栓学的臨床研究：主に全国の研究分担者と研究協力者（計38名）が行った。
病態と分子機序の解析に関する実験研究：主に分子病態サブグループの研究分担者が実施した。
インヒビターの精密検査と診断：分子病態サブグループの研究分担者が実施した。
結果と考察
　広報調査活動は予定した事項を全て達成し、臨床研究でも約2年で52症例と少数ではあるが良好な止血管理を実現している。また、計412例の各種疾患の症例が個別の研究分担者によって登録され、FXIII/13の解析がなされた。本疾患は一般臨床医に余り知られていないので、まだまだ見逃されている症例が多いと思われる。
　病態の解析と診断に関する実験研究では、詳細な生化学的実験の結果、精査した52症例中8例がインヒビターによる後天性血友病13であり、これらの内6例はFXIII/13のAサブユニットに対する抗体、2例はBサブユニットに対する抗体が原因であることが判明した。
　これまで世界中で約30例足らずしか報告されていなかったインヒビター症例が我が国一国のみで少なくとも28例も存在することを明らかにした。今後の調査により更に増加することが予想される。
　検査では、ユビキタスで迅速な抗FXIII(13)抗体の検出法の開発に成功し、診断・治療のアルゴリズム案を作成したので、臨床応用が進むと期待される。本疾患へのFXIII(13)濃縮製剤の適応外薬申請に対して厚生労働省から開発依頼が出されており、本疾患の治療は更に改善される見通しであるので、得られた成果を世界に向けて情報発信したい。
結論
　本研究は、本疾患の啓発、周知と医療レベルの向上、症例の救命に繋がっており、迅速な診断と適確な治療により、医療経済の健全化にも僅かではあるが貢献していると言える。

公開日・更新日

公開日
2013-03-04
更新日
-

文献情報

文献番号
201128035B
報告書区分
総合
研究課題名
後天性血友病ＸＩＩＩ（１３）の実態調査、発症機序の解明と治療方法の開発
課題番号
H22-難治・一般-074
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
一瀬　白帝(山形大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 惣宇利　正善(山形大学　医学部)
  • 山本　正雅(奥羽大学　薬学部)
  • 坂田　洋一(自治医科大学)
  • 矢冨　裕(東京大学　医学部)
  • 丸山　征郎(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
  • 小林　隆夫(浜松医療センター)
  • 村田　幸平(市立吹田市民病院)
  • 家子　正裕(北海道医療大学　歯学部)
  • 川杉　和夫(帝京大学　医学部)
  • 前田　美穂(日本医科大学)
  • 花房　規男(東京大学　医学部)
  • 石田　文宏(信州大学　医学部)
  • 和田　英夫(三重大学大学院　医学系研究科)
  • 嶋　緑倫(奈良県立医科大学)
  • 岩田　宏紀(山形大学　医学部)
  • 川前　金幸(山形大学　医学部)
  • 重松　宏(東京医科大学)
  • 池田　正孝(大阪大学大学院　医学系研究科)
  • 湯川　真生(近畿大学　医学部奈良病院)
  • 杉田　憲一(獨協医科大学)
  • 松下　正(名古屋大学　医学部)
  • 白幡　聡(産業医科大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成22(2010)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　研究の目的は、原因不明の出血性後天性凝固第XIII(13)因子(FXIII/13)欠損症と抗FXIII/13抗体による自己免疫性の後天性血友病様疾患（後天性血友病13と命名）の実態を明らかにし、検査、診断と治療の方法を確立することである。
研究方法
　22年度は、研究代表者１名、研究分担者18名、研究協力者18名の計37名、23年度は、研究代表者１名、研究分担者14名、研究協力者24名の計39名から成る。体制強化のため、22年度に3つのサブグループを設置し、23年度にはその組織改編を行い、各々の課題に取り組んだ。
調査広報活動：年間症例数の目標を100名として、山形大学が主管して実施した。
止血血栓学的臨床研究：主に全国の研究分担者と研究協力者が行った。
病態と分子機序の解析に関する実験研究：主に分子病態サブグループの研究分担者が実施した。
インヒビターの精密検査と診断：分子病態サブグループの研究分担者が実施した。
結果と考察
　広報・調査活動は、疾患の概要を記載した資料の配布、全国アンケート調査、国内外での学会／研究会における研究報告、原著論文、総説の発表、医学新聞への掲載など当初に計画した事項を完全に達成した。
　病態の解析と診断に関する研究では、FXIII(13)による架橋α2-Plasmin Inhibitorの低下に基づく抗線溶能低下が出血のメカニズムの一部であることを明らかにした。本疾患の原因としてFXIII(13)-A二量体とFXIII(13)-B二量体の結合による異種四量体形成を阻害する自己抗体が多く、これらはFXIII(13)の活性化も阻害した。抗FXIII(13)抗体の検出を迅速かつ簡便化して臨床現場でも実施可能にするため、イムノクロマト法を開発したので、鋭敏且つ正確に抗体の有無が判定できるようになる。
　以上、本班研究は順調に進行し、本疾患の実態、原因とメカニズムの解明や検査、診断、治療の改善に貢献した。特に、FXIII(13)濃縮製剤の適応外薬要望書を提出して開発要請が厚生労働省から出されたこと、検査のアルゴリズムを作成したこと、診断と治療の指針案を提唱したことは大きな成果であり、世界に向けて発信する。
結論
　本研究は、本疾患の啓発、周知と医療レベルの向上、症例の救命に繋がっており、迅速な診断と適確な治療により、医療経済の健全化にも僅かではあるが貢献していると言える。

公開日・更新日

公開日
2015-06-08
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201128035C

成果

専門的・学術的観点からの成果
　FXIII(13)依存性の架橋α2-Plasmin Inhibitor量が低下することに基づく抗線溶能低下や、血餅退縮能の低下が出血のメカニズムの一部であることを明らかにした。また、本疾患はFXIII(13)のAサブユニット[FXIII(13)-A]に対する抗体、Bサブユニット[FXIII(13)-B]に対する抗体が原因であり、活性化を阻害するAa型、活性化されたFXIII(13)の酵素活性を阻害するAb型、FXIII(13)-BのFXIII(13)-A安定化を阻害して両者の減少をもたらすB型に分類し、それぞれのFXIII(13)活性抑制のメカニズムを明らかにした。
臨床的観点からの成果
　全国からの紹介症例についてコンサルテーションを行い、現在までに53例の本疾患症例を確定診断した。また、抗FXIII(13)抗体の検出を迅速かつ簡便化して臨床現場でも実施可能にするため、イムノクロマト法を開発した結果、抗FXIII(13)-A抗体の検出に成功し、鋭敏且つ正確に抗体の有無が判定できるようになった。
ガイドライン等の開発
　国内では研究班の診断基準を基に、日本血栓止血学会の診断基準が作成され、国際的にも国際血栓止血学会で我々の診断基準が承認された。
その他行政的観点からの成果
　本研究により、本疾患の実態が明らかになり、自己免疫性血友病13と出血性後天性FXIII(13)欠乏症に分類できるようになった。両疾患とも、低下したFXIII(13)を補充することが止血に不可欠なので、FXIII(13)濃縮製剤の適応を拡大するために、2011年9月に未承認薬・適応外薬の要望書を提出したところ、2013年9月に公的申請で保険適用となった。また、2015年7月1日から、本疾患が厚生労働省指定難病288として採用され公的医療費助成の対象となった。
その他のインパクト
　本疾患の概要について医学系新聞であるメディカルトリビューン紙の取材を受け、1頁全面の記事が2010年10月号に掲載された。

発表件数

原著論文（和文）
1件
原著論文（英文等）
7件
その他論文(和文)
8件
その他論文(英文等)
3件
学会発表(国内学会)
13件
学会発表(国際学会等)
18件
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計1件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Souri M, Yee VC, Fujii N, et al.
Molecular modeling predicts structural changes in the A subunit of factor XIII caused by two novel mutations identified in a neonate with severe congenital factor XIII deficiency.
Thromb Res.  (2012)
原著論文2
Hayashi T, Kadohira Y, Morishita E, et al.
A case of acquired FXIII deficiency with severe bleeding symptoms.
Haemophilia  (2012)
原著論文3
Ichinose A, Souri M, et al.
Reduced difference of α2-plasmin inhibitor levels between plasma and serum in patients with severe factor XIII deficiency, including autoimmune hemorrha-philia due to anti-factor XIII antibodies.
Int J Hematol. , 95 (1) , 47-50  (2012)
原著論文4
Fujii N, Souri M, Ichinose A.
A short half-life of the administered factor XIII (FXIII) concentrates after the first replacement therapy in a newborn with severe congenital FXIII deficiency.
Thromb Haemost.  (2012)
原著論文5
Ichinose A, Souri M, et al.
As many as 12 cases with haemorrhagic acquired factor XIII deficiency due to its inhibitors were recently found in Japan.
Thromb Haemost. , 105 (5) , 925-927  (2011)
原著論文6
菅原宏文，鈴木宗三，惣宇利正善　他
東北地方における血友病インヒビター調査のまとめ．
山形医学 , 29 (2) , 37-44  (2011)
原著論文7
Ishida F, Okubo K, Ito T, et al.
Spontaneous regression of the inhibitor against the coagulation factor XIII A subunit in acquired factor XIII deficiency.
Thromb Haemost. , 104 (6) , 1284-1285  (2010)
原著論文8
Kasahara K, Souri M, Kaneda M, et al.
Impaired clot retraction in factor XIII A subunit-deficient mice.
Blood , 115 (6) , 1277-1279  (2010)

公開日・更新日

公開日
2014-05-22
更新日
2016-06-13

収支報告書

文献番号
201128035Z