骨髄および脂肪由来細胞を用いた次世代型肝臓再生・修復（抗線維化）療法の開発研究

文献情報

• 文献番号: 201125014A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 骨髄および脂肪由来細胞を用いた次世代型肝臓再生・修復（抗線維化）療法の開発研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-014
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 坂井田 功(山口大学 大学院医学系研究科 消化器病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 宮島　篤(東京大学分子細胞生物学研究所　発生・再生研究分野)
• 仁科　博史(東京医科歯科大学　難治疾患研究所　発生再生生物学分野)
• 寺井　崇二(山口大学　大学院医学系研究科　消化器病態内科学)
• 齋藤　貴史(山形大学医学部第二内科（消化器病態制御内科学分野）)
• 梅村　武司(信州大学医学部第二内科（消化器内科学）)
• 大河内　仁志(国立国際医療研究センター　細胞組織再生医学研究部)
• 酒井　佳夫(金沢大学医薬保健研究域医学系　血液情報統御学　消化器内科学)
• 小川　佳宏(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　分子内分泌代謝学分野)
• 高見　太郎(山口大学医学部附属病院　検査部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 43,793,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

申請者らは「肝硬変症に対する自己骨髄細胞投与療法(ABMi療法)」の臨床的有効性を世界に先駆けて報告してきた。現行の内科的な治療法では改善が見込めない肝硬変症患者を救命するためには、肝移植に代わる肝再生療法を早急に開発する必要がある。このABMi療法の本質は、肝線維化改善と肝再生の両方からなる肝硬変症に対する再生修復療法と考えられる。肝硬変症に陥った肝臓を効率的に再生・修復させるためには、投与した自己骨髄ないし脂肪組織由来細胞と様々な肝臓構成細胞との相互作用を解明するための基礎研究が必要であり、また臨床研究を行うための準備を行う。

研究方法

免疫不全肝硬変マウスへのヒト骨髄由来培養細胞投与による肝線維化抑制効果を認め、間葉系マーカー陽性細胞が高濃度であった。
今までの基礎研究から臨床応用への実績を踏まえて、非代償性肝硬変症患者救済のための新たな次世代型肝臓再生修復（抗線維化）療法を開発するために、国立国際医療研究センターにおいて、HIV合併C型肝硬変症に対するABMi療法を、2010年12月に「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の承認をうけ、2011年3月より開始し、現在までに2例に施行した。

結果と考察

基礎研究において、ヒト骨髄由来培養細胞投与による肝線維化抑制効果を確認し、その細胞群には、間葉系マーカー陽性細胞が高濃度に含まれていた事が判明した。HIV合併C型肝硬変症に対するABMi療法は、2010年12月に「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の承認をうけ、2011年3月より開始し、現在までに2例に施行しており、また、「C型肝炎ウイルスに起因する肝硬変患者に対する自己骨髄細胞投与療法の有効性と安全性に関する研究」というランダム化比較試験の研究計画に関して、ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会等の承認を受けた。ABMi療法の有効性・安全性をより高いエビデンスレベルで検証する準備が進んだ。

結論

基礎研究により、ヒト骨髄由来培養細胞に含まれる間葉系マーカー陽性細胞が肝線維化抑制効果に効率的に働いている可能性が示唆され、また、臨床研究を行うための準備が進んだことは、現行の内科的な治療法では改善が見込めない肝硬変症患者を救命するためのABMi療法の開発に寄与すると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201125014B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 骨髄および脂肪由来細胞を用いた次世代型肝臓再生・修復（抗線維化）療法の開発研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-014
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 坂井田 功(山口大学 大学院医学系研究科 消化器病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 宮島　篤(東京大学分子細胞生物学研究所　発生・再生研究分野)
• 仁科　博史(東京医科歯科大学　難治疾患研究所　発生再生生物学分野)
• 寺井　崇二(山口大学　大学院医学系研究科　消化器病態内科学)
• 齋藤　貴史(山形大学医学部第二内科（消化器病態制御内科学分野）)
• 梅村　武司(信州大学医学部第二内科（消化器内科学）)
• 大河内　仁志(国立国際医療研究センター　細胞組織再生医学研究部)
• 酒井　佳夫(金沢大学医薬保健研究域医学系　血液情報統御学　消化器内科学)
• 小川　佳宏(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　分子内分泌代謝学分野)
• 高見　太郎(山口大学医学部附属病院　検査部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国のウイルス肝炎・肝硬変患者は約350万人とされ、その終末像である肝不全患者に対する根本治療はいまだ肝移植しかないのが現状である。またHIV合併HCV患者は、より早期の肝硬変への進行が知られているが、肝移植実施は困難なことが多く、次世代型肝再生修復療法開発の意義は大きい。我々は平成15年11月から非代償性肝硬変患者に対する臨床研究『自己骨髄細胞を用いた肝臓再生療法 (ABMi療法)』を推進し、これまでに国内35症例に対して施行したが、重篤な副作用の発生はなく肝機能・肝線維化が改善する結果を得ている。日本で開発されたこのABMi療法をより早く多くの肝硬変症患者に提供することが急務と考える。

研究方法

免疫不全肝硬変マウスへのヒト骨髄由来培養細胞投与による肝線維化への影響の検討、マウス硬変肝へのHTVi法でのMMP9遺伝子導入による肝線維化への影響の検討、液性因子を介した骨髄細胞と肝臓幹細胞の相互作用の検討、ABMi療法の骨髄細胞中の肝炎ウイルス量の測定、質量顕微鏡によるマウス再生肝の解析等の基礎研究と臨床研究の準備を行った。

結果と考察

免疫不全肝硬変マウスへのヒト骨髄由来培養細胞投与による肝線維化抑制効果が認められ、MMP9遺伝子導入で肝線維化は有意に抑制された。骨髄細胞側から肝臓幹細胞への分化と増殖の刺激因子としてbFGFが重要であること、骨髄細胞中の肝炎ウイルス量は陰性もしくは極少量であることを確認した。
国立国際医療研究センターでは、HIV合併C型肝硬変症に対するABMi療法を、2010年12月に「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の承認をうけ、翌年3月より開始し、現在までに2例に施行。また「C型肝炎ウイルスに起因する肝硬変患者に対する自己骨髄細胞投与療法の有効性と安全性に関する研究」というランダム化比較試験の研究計画に関して、ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会等の承認を受けた。

結論

今回の基礎研究により骨髄細胞による肝修復・再生メカニズムが解明されることは、わが国の非代償性肝硬変患者に対してABMi療法を提供するうえで、科学的裏付けをさらに強固にするものである。骨髄および脂肪組織由来細胞を用いた低侵襲な次世代型治療法の開発は、適応範囲拡大につながり、肝硬変症患者の寿命を延長に寄与する可能性があり、肝炎・肝硬変患者救命のため早急に取り組むべき課題である。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201125014C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: わが国のウイルス肝炎・肝硬変患者は約350万人といわれその終末像である肝不全に対する根本治療は肝移植しかないのが現状である。肝硬変患者に対する自己骨髄細胞の投与療法の確立のため基礎研究を行い、免疫不全肝硬変マウスへのヒト骨髄由来培養細胞投与による肝線維化抑制、マウス硬変肝へのHTVi法によるMMP9遺伝子導入による有意な肝線維化抑制、骨髄細胞中の肝炎ウイルス量は陰性か極少量であること、門脈周囲から静脈周囲へかけてリン脂質の濃度勾配があることを確認した。
• 臨床的観点からの成果: 国立国際医療研究センターでは、HIV合併C型肝硬変症に対するABMi療法を、平成22年12月に「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の承認をうけ、平成23年3月より開始し、現在までに2例に施行し、また「C型肝炎ウイルスに起因する肝硬変患者に対する自己骨髄細胞投与療法の有効性と安全性に関する研究」というランダム化比較試験の研究計画に関して、ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会等の承認を受けた。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 今回の基礎研究により骨髄細胞による肝修復・再生メカニズムが解明されることは、わが国の非代償性肝硬変患者に対してABMi療法を提供するうえで、学問的裏付けをさらに強固にするものであり、これを推進することになる。さらに、骨髄および脂肪組織由来細胞を用いた低侵襲な次世代型治療法の開発は適応範囲を拡大することにつながり、肝硬変症患者の予後を改善することになりうる。また、臨床研究の準備も進んであり、この治療法の確立がなされれば、肝炎・肝硬変患者救命のための一助となりうると考える。
• その他のインパクト: 本研究成果を踏まえ、平成24年度より平成26年度まで、研究課題「肝硬変に対する細胞治療法の臨床的確立とそのメカニズムの解明（H24-肝炎-一般-005）」を行い、結果としてABMi療法の臨床研究に関して先進医療Bの承認を受け、実施開始に至った。現在、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」の下、再生医療等提供計画として承認され、先進医療Bとして継続して実施している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 4件
• 原著論文（英文等）: 97件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 138件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 1件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 寺井 崇二、坂井田 功; 自己骨髄細胞投与による肝再生医療; 日本再生医療学会雑誌 , 10 (4) , 431-435 (2011)
• 原著論文2: Terai S, Sakaida I; Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients.; J Hepatobiliary Pancreat Sci. , 18 , 23-25 (2011)
• 原著論文3: Iwamoto T, Terai S, Sakaida I et al.; Splenectomy enhances the anti-fibrotic effect of bone marrow cell infusion and improves liver function in cirrhotic mice and patients.; J. Gastroenterol. , 47 , 300-312 (2012)
• 原著論文4: Takami T, Terai S, Sakaida I; Novel findings for the development of drug therapy; Current state and future prospects for our liver regeneration therapy using autologous bone marrow cells for decompensated liver cirrhosis patients.; J Pharmacol Sci. , 115 , 274-278 (2011)
• 原著論文5: Oishi T, Terai S, Sakaida I et al.; Splenectomy reduces fibrosis and preneoplastic lesions with increased triglycerides and essential fatty acids in rat liver cirrhosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet.; Hepatol Res. , 41 (5) , 463-474 (2011)
• 原著論文6: Maeda M, Takami T, Sakaida I et al.; Autologous bone marrow cell infusions suppress tumor initiation in hepatocarcinogenic mice with liver cirrhosis.; Gastroenterol Hepatol. , 2 , 104-111 (2011)
• 原著論文7: Hisanaga T, Terai S, Sakaida I et al.; TNFR1-mediated signaling is important to induce the improvement of liver fibrosis by bone marrow cell infusion.; Cell Tissue Res. , 346 (1) , 79-88 (2011)
• 原著論文8: Takami T, Terai S, Sakaida I; Stem cell therapy in chronic liver disease.; Curr Opin Gastroenterol. , 28 (3) , 203-208 (2012)
• 原著論文9: Tanaka M, Itoh T, and Miyajima A et al.; Liver stem/progenitor cells: Their characteristics and regulatory mechanisms.; J. Biochem. , 149 , 231-239 (2011)
• 原著論文10: N Miyamura, T Nakamura, H Nishina et al.; Imaging mass spectrometry reveals characteristic changes in triglyceride and phospholipid species in regenerating mouse liver.; Biotechem Biophys Res Commun. , 408 , 120-125 (2011)
• 原著論文11: M Ichioka, T Suganami, Y Ogawa et al.; Increased expression of macrophage-inducible C-type lectin in adipose tissue of obese mice and humans.; Diabetes , 60 , 819-826 (2011)
• 原著論文12: Saito T, Okumoto K, Kawata S et al.; Potential therapeutic application of intravenous bone marrow infusion in patients with alcoholic liver cirrhosis.; Stem Cells Dev. , 20 (9) , 1503-1510 (2011)
• 原著論文13: Konno M, Masui S, Okochi H et al.; Intracellular reactivation of transcription factors fused with protein transduction domain.; J Biotechnol. , 154 , 298-303 (2011)
• 原著論文14: Seo J, Asaoka Y, Nishina H et al.; Negative Regulation of wnt11 Expression by Jnk Signaling During Zebrafish Gastrulation.; Journal of Cellular Biochemistry , 110 , 1022-1037 (2010)
• 原著論文15: Shimizu S, Nishina H, Tsujimoto Y et al.; Involvement of JNK in the regulation of autophagic cell death.; Oncogene , 29 , 2070-2082 (2010)
• 原著論文16: Tanemura S, Yamasaki T, Nishina H et al.; Utility and limitations of SP600125,an inhibitor of stress- responsive c-Jun N-terminal kinase.; Current Enzyme Inhibition , 6 , 26-33 (2010)
• 原著論文17: Hattori E, Shu HJ, Kawata S et al.; Expression of the RNA-binding protein Musashi1 in adult liver stem-like cells.; Hepatol Res. , 40 (4) , 432-437 (2010)
• 原著論文18: Uchida Y, Hirayama J, Nishina H; Signaling Similarities in the Regulation of the Circadian Clock and DNA Damage Responses.; Biological & Pharmaceutical Bulletin. , 33 (4) , 535-544 (2010)
• 原著論文19: Asaoka Y Nishina H.; Diverse physiological functions of MKK4 and MKK7 during early embryogenesis.; The Journal of Biochemistry , 148 (4) , 393-401 (2010)
• 原著論文20: T. Suganami and Y. Ogawa; Adipose tissue macrophages: their role in adipose tissue remodeling.; J. Leukoc. Biol. , 88 , 33-39 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-23
• 更新日: 2017-01-20

収支報告書

• 文献番号: 201125014Z