血小板低値例へのインターフェロン治療法の確立を目指した基礎および臨床的研究

文献情報

• 文献番号: 201125007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 血小板低値例へのインターフェロン治療法の確立を目指した基礎および臨床的研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-007
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 西口 修平(兵庫医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 有井　滋樹(東京医科歯科大学　医学部)
• 山本　和秀(岡山大学　医学部)
• 工藤　正俊(近畿大学　医学部)
• 日野　啓輔(川崎医科大学　医学部)
• 河田　則文(大阪市立大学　医学部)
• 八橋　弘(国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター)
• 福井　博(奈良県立医科大学　医学部)
• 上田　佳秀(京都大学　医学部)
• 内村　直尚(久留米大学　医学部)
• 井出　達也(久留米大学　医学部)
• 古庄　憲浩(九州大学　医学部)
• 冨山　佳昭(大阪大学　医学部)
• 柏木　徹(兵庫医科大学　医学部)
• 渡辺　恭良(独立行政法人理化学研究所　分子イメージング科学研究センター)
• 筒井　ひろ子(兵庫医科大学　医学部)
• 池田　一雄(大阪市立大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 17,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

C型慢性肝疾患の血小板数低値例に対して、血小板数増多によるIFN治療完遂率の向上を期待して脾摘やPSEが行なわれている。しかし、血小板低値例に対するIFN治療の我が国での実態、血小板対策の処置（脾摘またはPSE）とIFN治療の有効性の関連性等についての詳細な検討は行われていない。本年度は研究の最終年度であり、班員の臨床研究の成果の最終集計を行うとともに、アンケート調査や個別研究などにより3年間で集積した全ての成績をもとに血小板低値例に対する治療ガイドラインを策定することを目標とする。

研究方法

当研究班の班員から集めた1363症例（SVR判定可能症例1291症例）のC型慢性肝疾患について臨床成績を集計する。さらに、3年間の研究成果と文献検索によって得られたEBMを踏まえて、班員が分担して血小板低値例に対する診療ガイドラインと治療のディシジョンツリーの試案を作成する。作製されたガイドラインは、パブリックコメントとして肝臓専門医の意見を聞き、必要な個所については修正を加える。

結果と考察

班員の施設から集積された1352例中血小板数10万以上の症例は829例であり、この中で826例 （99.6 %）は特別な処置無しでIFNが導入されていた。血小板数10万未満の症例は523例であり脾摘149例(28.5%)、PSE 19例(4.3%)、ピロリ菌除菌1例が行われ、特別な処置無しでIFNが導入されたのは354例（67.7 %）であった。血小板数8万未満でIFN投与のアドヒアランスの低下とSVR率の低下が顕著であった。脾摘、PSEによってアドヒアランス改善が見られたが、1b高ウイルス量症例では処置を行ってもSVR率の増加は認めなかった。とくに、血小板数8万未満・1b高ウイルス量例に脾摘後PegIFN+RBV治療を行っても、Core70が変異型、ISDRが野生型、IL28がマイナーアリル（TG＋GG）の3条件の内、1つでも存在すればSVRは得られず、PEG-IFN+RBV治療の限界が感じられた。これらの成果をもとに、血小板低値例に対するガイドラインを作成した。

結論

脾摘・PSEは血小板数8万未満に限定すべきであり、さらに1b高ウイルス量症例では処置によるアドヒアランスの改善がSVR率の向上に結び付かない。このためIFN治療目的の脾摘、PSEの実施はHCVと生体側の条件を厳密に検討し，対象を制限すべきである。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201125007B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 血小板低値例へのインターフェロン治療法の確立を目指した基礎および臨床的研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-007
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 西口 修平(兵庫医科大学 医学部)

研究分担者(所属機関)

• 有井　滋樹(東京医科歯科大学　医学部)
• 山本　和秀(岡山大学　医学部)
• 工藤　正俊(近畿大学　医学部)
• 日野　啓輔(川崎医科大学　医学部)
• 河田　則文(大阪市立大学　医学部)
• 八橋　弘(国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター)
• 福井　博(奈良県立医科大学　医学部)
• 上田　佳秀(京都大学　医学部)
• 内村　直尚(久留米大学　医学部)
• 井出　達也(久留米大学　医学部)
• 古庄　憲浩(九州大学　医学部)
• 富山　佳昭(大阪大学　医学部)
• 柏木　徹(兵庫医科大学　医学部)
• 渡辺　恭良(独立行政法人理化学研究所　分子イメージング科学研究センター)
• 筒井　ひろ子(兵庫医科大学　医学部)
• 池田　一雄(大阪市立大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国のC型慢性肝疾患は高齢で肝線維化が進み, 血小板数の低値例が多い．このためインターフェロン(IFN)の副作用が強く生じ，薬の減量や中止率が高く、治療効果が乏しい。そこで血小板低値例におけるIFN治療の実態、さらにIFN 治療前に血小板数を増加させるために行なわれている脾臓摘出術(脾摘）や脾動脈塞栓術(PSE)の効果，死亡例を含む合併症の頻度，肺炎球菌ワクチン接種などの合併症の予防法について、我が国の実態調査と適切な治療方針の確立を目指した基礎資料の作成を行う。

研究方法

全国の肝疾患専門病院を対象に3回のアンケート調査を行った。さらに、当研究班の班員による血小板低値例に対するIFN治療成績の臨床成績の集計と、血小板低値例の治療法に関連した班員の個別研究が行われた。

結果と考察

1. わが国のC型慢性肝疾患は血小板低値例が多く、IFN治療が困難な症例が多い。
2. C型慢性肝疾患は血小板数が減少するに従いIFNのアドヒアランスは低下する。とくに、 血小板数8万未満の症例ではIFNのアドヒアランスは低く、ウイルスの消失(SVR)も低率であった。
3. 肝疾患専門施設の約6割がIFN治療のために、脾摘またはPSEを行なっていた．
4. 脾摘後に0.89%, PSE後では0.84%の症例が死亡しており，死亡例の特徴は術前の肝予備能が悪い症例であった。死因は感染症と関連するものが多かったが、肺炎球菌ワクチン接種率は低かった。
5. 1b高ウイルス量の症例ではSVR率はPSE群22%，脾摘群28%であり、OthersではPSE群56%，脾摘群71%であった。OthersではIFNによるSVR率は脾摘の方が高率であった． 6. 1b高ウイルス量で処置前の血小板数が8万未満の症例では、難治要因とされるHCV Core70が変異型、ISDR領域のアミノ酸の変異数が0〜1か所、IL28B の遺伝子がTGかGG型、の3項目の内一つでも満たした場合は1例もSVRに至らなかった。

結論

血小板低値例へのIFN治療は、アドヒアランスが悪くSVR率も低値である。しかし、血小板数の増加を目的に脾摘またはPSEを行うことは死亡も含めた合併症が存在するため、その適応はIFNの治療効果が期待できる症例に限定すべきである。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201125007C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 肝疾患における血小板低値の主因は、従来は脾機能亢進による血小板の破壊亢進と捉えられていた。しかし、現在ではトロンボポイエチンなど血小板数の調節に関与する多くの因子が明らかにされている。本研究では、肝疾患における血小板減少の原因を精査し、巨脾の症例では脾臓に血小板が貯留されているが、破壊は亢進しておらず、一部にトロンボポイエチン減少による血小板の産生低下例も存在することを明らかにした。この結果、脾腫を伴う肝疾患に対する血小板対策は、個々の症例の原因に即した個別の対応が必要と思われる。
• 臨床的観点からの成果: C 型慢性肝疾患の血小板低値例ではIFNの減量率が高いが、血小板低値例に照準を合わせたIFN治療の実態調査、脾摘・PSEの有効性と安全性を調査した研究はこれまで行われていなかった。本研究によって、１）血小板低値例では治療アドヒアランスは悪く治療効果（SVR）が低いこと、２）脾摘やPSEに死亡例が存在すること、３）脾摘やPSEを行ってもIFN難治例ではSVR率が向上しないことが明らかになった。このため、IFN治療目的の脾摘やPSEはその合併症と有効性を評価して、適応を慎重に選択すべきと考えられた。
• ガイドライン等の開発: 血小板低値Ｃ型慢性肝疾患に対するIFN治療ガイドラインを作成した。本ガイドラインは、本研究の成果と文献調査の結果に基づき班員が作成し、肝臓専門医のパブリックコメントにより修正を加えた。脾摘やPSEの適応は、１）血小板数が8万以下で脾機能亢進症が存在、２）高齢でなく肝予備能が良く、３）IFN治療によりSVRが期待できる症例、などの3条件を満たす場合に限定すべきとした。次に、治療法の標準はPEG-IFN+RBVであるが、脾摘やPSEの適応外の症例では、少量長期のIFN治療や瀉血療法を推奨した。
• その他行政的観点からの成果: 日本のC 型慢性肝疾患は、高齢で組織進展例が多く、欧米の患者背景とはまったく異なる。このため、本研究が取り扱った血小板低値例への対応策の確立は欧米では重要課題ではなく、我が国が独自で解決すべき問題である。さらに、このような症例はIFN治療に難渋するが、発がんや肝硬変の進展リスクも高い。すなわち、治療が困難な患者に、いかに安全で有効な治療を提供し、将来の発がんを減少させるかは、我が国のC型肝炎治療の最重要課題である。本研究が提唱したガイドラインは、現時点での模範解答であると考えている。
• その他のインパクト: 兵庫医科大学が主催した市民公開講座（日本肝臓学会主催と兵庫県主催の会）において、本ガイドラインの内容を告知した。今後は、第24回日本肝胆膵外科学会・学術集会市民公開講座(平成24年6月1日、大阪)、第77回日本インターフェロンサイトカイン学会市民公開講座（平成24年6月23日、神戸）において血小板低値例の治療の実際と本ガイドラインの活用法について講演する。さらに、今年度の門脈圧亢進症学会のシンポジウムにおいて、本研究の成果とガイドラインの妥当性について討議する予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 114件
• その他論文(和文): 51件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 20件
• 学会発表(国際学会等): 12件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 4件 ; 市民公開講座

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nishina S, Hino K, Korenaga M,etal.; Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription.; Gastroenterology , 134 , 226-238 (2008)
• 原著論文2: Hayashi T, Tamori A, Nishikawa M,etal.; Differences in molecular alterations of hepatocellular carcinoma between patients with a sustained virological response and those with hepatitis C virus infection. ; Liver Int. , 29 , 126-132 (2009)
• 原著論文3: Yamamoto T, Nakamura H, Liu W,etal.; Involvement of hepatoma-derived growth factor in the growth inhibition of hepatocellular carcinoma cells by vitamin K(2)．; J Gastroenterol , 44 , 228-235 (2009)
• 原著論文4: Iwasaki Y,Shiratori Y,Hige S,etal.; A randomized trial of 24 versus 48 weeks of peginterferon alpha-2a in patients infected with chronic hepatitis C virus genotype 2 or low viral load genotype 1:a multicenter national study in Japan; Hepatol Int , 3 (3) , 468-479 (2009)
• 原著論文5: Tanioka D, Iwasaki Y, Araki Y,etal.; Factors associated with adherence to combination therapy of interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C: importance of patient's motivation and physician's treatment experience; Liver Int. , 29 (5) , 721-729 (2009)
• 原著論文6: Wada M, Marusawa H, Yamada R,etal.; Association of genetic polymorphisms with interferon-induced haematologic adverse effects in chronic hepatitis C patients.; J Viral Hepati , 16 , 388-396 (2009)
• 原著論文7: Kim SR, Imoto S, Mita K,etal.; Pegylated interferon plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C with high viral load of serum hepatitis C virus RNA, genotype 1b, discontinued on attaining sustained virological response at week 16 after onset of acute pancreatitis.; Digestion , 79 , 36-39 (2009)
• 原著論文8: Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M,etal.; Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C.; Nat Genet , 41 , 1105-1109 (2009)
• 原著論文9: Namiki I,Nishiguchi S,Hino K,etal.; Management of hepatitis C; Hepatol Res , 40 (4) , 347-368 (2010)
• 原著論文10: Michitaka K,Nishiguchi S,Aoyagi Y,etal.; Etiology of liver cirrhosis in Japan:a nationwaide survey; J Gastroenterol , 45 (1) , 86-94 (2010)
• 原著論文11: Shimomura S,Ikeda N,Saito M,Ishii A,etal.; Long-term inteferon therapy after radiofrequency ablation is effective in treating patients with HCV-associated hepatocellular carcinoma.; Hepatol Int , 5 , 559-566 (2011)
• 原著論文12: Shimomura S,Nishiguchi S.; Anticarcinogenic impact of interferon therapy on the progression of hepatocellular carcinoma in patients with chronic viral infection. ; Hepatol Res. , 26 , 1872- (2011)
• 原著論文13: Noguchi T, Tamori A, Ogura N,etal.; Investigation of Interferon-α Response by a Single Amino Acid Substitution of Nonstructural Protein 5A in Hepatitis C Virus-Infected Patients.; Journal of interferon & cytokine research , 31 , 589-599 (2011)
• 原著論文14: Tanaka Y, Kurosaki M, Nishida N,etal.; Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1 variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C.; Hum Mol Genet. , 20 , 3507-3516 (2011)
• 原著論文15: Murakata. A, Tanaka S, Mogushi K,etal.; Gene expression signature of the gross morphology in hepatocellular carcinoma ; Ann Surg , 253 , 94-100 (2011)
• 原著論文16: Eguchi S, Kanematsu T, Arii S,etal.; Recurrence –free survival more thyan 10 years after liver resection for hepatocellular carcinoma.; Brit J Surg , 98 , 552-557 (2011)
• 原著論文17: Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto M,etal.; Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C.; J Hepatol. , 56 , 602-608 (2012)
• 原著論文18: Tamori A, Kawajiri H, Takashima T,etal.; Could trastuzumab suppress hepatitis C virus in a patient with chronic hepatitis and breast cancer?; Am J Gastroenterol. , 106 , 1865-1866 (2012)
• 原著論文19: Ikeda N, Imanishi H, Aizawa N,Tanaka H,etal.; Nationwide survey in Japan regarding splenectomy/partial splenic embolization for interferon treatment targeting hepatitis C virus-related chronic liver disease in patients with low platelet count.; Hepatol Res. , 6 (2013)
• 原著論文20: Aizawa N, Enomoto H, Takashima T, Sakai Y,etal.; Trombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. ; J Gastroenterol (2013)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-01-20
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201125007Z