慢性Ｃ型肝炎のインターフェロン療法における幹細胞機能の変化とうつ病発症に関する基礎・臨床連携研究

文献情報

• 文献番号: 201125006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 慢性Ｃ型肝炎のインターフェロン療法における幹細胞機能の変化とうつ病発症に関する基礎・臨床連携研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-006
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 金子 奈穂子(公立大学法人 名古屋市立大学 大学院医学研究科 再生医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 竹内　浩(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　精神・認知・行動医学分野)
• 田中　靖人(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　ウイルス学分野)
• 野尻　俊輔(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　消化器・代謝内科学分野)
• 島田　昌一(大阪大学大学院医学系研究科　神経細胞生物学)
• 早川　達郎(国立国際医療センター国府台病院　精神科)
• 今村　雅俊(国立国際医療センター国府台病院　消化器科)
• 日野　啓輔(川崎医科大学医学部　肝胆膵内科)
• 岡野　栄之(慶應義塾大学医学部　生理学教室)
• 中島　欽一(奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科　分子神経分化制御学研究室)
• 等　誠司(滋賀医科大学・統合生理学部門)
• 鵜飼　渉(札幌医科大学医学部　神経精神医学講座)
• 野村　秀幸(国家公務員共済組合連合会新小倉病院　内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 16,727,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性C型肝炎に対するインターフェロン療法においては、副作用としてうつ病が高頻度に発生し治療完遂の妨げとなっているが、リスク評価に関する臨床データは乏しく、発症メカニズムも未解明である。本研究では、海馬に存在する神経幹細胞に着目した新しい視点によって、IFN誘発性うつ病の発症のメカニズムを解明するとともに、発症リスクの評価方法の確立と有効な予防方法・治療法の開発を目指して研究を行った。

研究方法

海馬の神経幹細胞のニューロン新生機能に着目してIFN誘発性うつ病の発症メカニズムを解析する基礎研究と、IFN療法導入患者の精神医学的評価・画像診断・生物学的マーカーの追跡により、うつ病発症に関連する臨床的因子の同定を行う臨床研究を並行して行った。

結果と考察

基礎研究
神経前駆細胞の機能が細胞外ATPシグナルにより制御されていること、IFN投与時の神経幹細胞機能・行動学的変化がミクログリアの活性化制御により改善すること、ミクログリアに発現するTLR9の欠損マウスでは侵襲時の神経前駆細胞の増殖が促進されること、ミクログリア活性化抑制薬が神経幹細胞の増殖能を向上させることを示した。これらから、神経幹細胞機能が細胞外からのシグナルや免疫細胞との相互作用により調節され、IFNがこれらを介して幹細胞の機能低下・抑うつ行動を惹起している可能性が示唆された。
臨床研究
IFN療法を行った症例のデータを解析した。２－３割の症例が抑うつ評価尺度で有症状と判定され、精神科疾患の既往・治療開始前からの抑うつ傾向・特定の遺伝子多型が関連する可能性が示唆された。これらから、IFN療法開始前にうつ病発症ハイリスク患者を同定できる。また、うつ病発症例では先行して不眠スコアの上昇、血中BDNF・サイトカイン値の変化がみられ、これらのデータはハイリスク患者のフォローアップに有用と考えられた。

結論

今年度の研究により、IFN誘発性うつ病の発症に脳内の免疫系細胞と神経幹細胞・前駆細胞の相互作用が深く関与していることが明らかになった。また臨床的にIFN誘発性うつ病発症のハイリスク患者の検出や治療開始早期の予測に関連すると考えられる遺伝学・精神医学・生物学的指標を提示した。これらの成果は、IFN誘発性うつ病の発症メカニズム解明とその対処法の開発、各患者に最適な治療法の選択に有用な情報であり、慢性C型肝炎の医療の発展に貢献するものである。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201125006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 慢性Ｃ型肝炎のインターフェロン療法における幹細胞機能の変化とうつ病発症に関する基礎・臨床連携研究
• 課題番号: H21-肝炎・一般-006
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 金子 奈穂子(公立大学法人 名古屋市立大学 大学院医学研究科 再生医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 竹内　浩(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　精神・認知・行動医学分野)
• 田中　靖人(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　ウイルス学分野)
• 野尻　俊輔(公立大学法人　名古屋市立大学　大学院医学研究科　消化器・代謝内科学分野)
• 島田　昌一(大阪大学大学院医学系研究科　神経細胞生物学)
• 早川　達郎(国立国際医療センター国府台病院　精神科)
• 今村　雅俊(国立国際医療センター国府台病院　消化器科)
• 日野　啓輔(川崎医科大学医学部　肝胆膵内科)
• 岡野　栄之(慶應義塾大学医学部　生理学教室)
• 中島　欽一(奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科　分子神経分化制御学研究室)
• 等　誠司(滋賀医科大学　統合臓器生理学部門)
• 鵜飼　渉(札幌医科大学医学部　神経精神医学講座)
• 野村　秀幸(国家公務員共済組合連合会新小倉病院　内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性C型肝炎に対するインターフェロン療法ではうつ病が高頻度に発生し治療完遂の妨げとなっているが、リスク評価に関する臨床データは乏しく、発症メカニズムも未解明である。本研究では、海馬に存在する神経幹細胞に着目した新しい視点にから、IFN誘発性うつ病の発症メカニズムの解明、発症リスクの評価方法の確立と有効な予防方法・治療法の開発を目指して研究を行った。

研究方法

海馬の神経幹細胞のニューロン新生機能に着目しIFN誘発性うつ病の発症メカニズムを解析する基礎研究、IFN療法導入患者の精神医学的評価・画像診断・生物学的マーカーの追跡によってうつ病発症に関連する臨床的因子の同定を行う臨床研究を並行して行った。

結果と考察

基礎研究
神経幹細胞・前駆細胞機能の転写因子や細胞外因子・ミクログリアによる制御機構を示し、げっ歯類・霊長類においてIFNが抑うつ様行動変化・神経幹細胞機能の低下を惹起すること、ミクログリアの活性化抑制でこれらが改善することを明らかにした。神経幹細胞機能が細胞内・外のシグナルや免疫系との相互作用によって制御され、IFNがこれらを介して幹細胞の機能低下・抑うつ行動を惹起している可能性が示唆された。
臨床研究
前向き研究に加え、西口修平班との共同研究として後ろ向き研究も並行して行った。前向き研究では２-３割の症例が抑うつ状態と判定され、精神科疾患の既往・治療開始前の抑うつ傾向が関連する可能性が示された。IFN誘発性うつ病の発症には、不眠スコアの上昇・血中BDNF・サイトカイン値の低下が先行して出現すること、特定の遺伝子多型が関連する可能性が示唆された。これらの知見はうつ病発症ハイリスク患者の同定や経過観察に有用である。一方IFNβ療法ではこれらの変化は生じず、ハイリスク患者安全に施行できることが示唆された。

結論

基礎研究では、神経幹細胞の生理的な機能制御機構、IFNによる直接的・間接的な神経幹細胞機能の変化に関する学術的価値の高い所見が多数得られ、神経―免疫相互作用をターゲットとした新たなIFN誘発性うつ病の介入法の可能性を示唆することができた。
　臨床研究で得られた成果は、遺伝学的背景に基づくうつ病発症ハイリスク患者の同定、IFN開始後早期の精神医学的・生物学的マーカー解析に基づくうつ病発症予測の双方により、各患者に適した治療法の選択に有用であり、患者の負担軽減と同時に医療経済的な貢献も期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201125006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 神経幹細胞・前駆細胞の生理的な機能制御機構、IFNによる直接的・間接的な神経幹細胞機能の変化に関する学術的価値の高い所見が多数得られた。近年、神経幹細胞機能と精神疾患の関連が世界的に注目されており、本研究の成果は、IFN誘発性うつ病だけでなく、現在大きな社会問題となっている内因性うつ病の病態解明および治療開発にも有用な情報となる可能性がある。
• 臨床的観点からの成果: 臨床研究で得られた成果は、遺伝子多型解析に基づくIFN誘発性うつ病のハイリスク患者の検出、IFN開始後早期の精神医学的および生物学的マーカー解析に基づくうつ病発症の予測の双方により、各患者に適した治療法の選択に重要な情報を提供することができる。いずれの方法も低侵襲性で患者負担が少なく、臨床的な実行可能性が高いものである。これらを駆使することにより、IFN療法適応の判断・うつ病発症の予防や早期介入が可能となり、治療完遂率を向上することができる。
• ガイドライン等の開発: 前向き研究を中心とした本研究は、確定的な結果を得るには長期的なデータ収集を要するため、これらの解析を行ったのちガイドライン策定等の検討を行う。
• その他行政的観点からの成果: 臨床研究で得られた知見は、各患者に適した慢性C型肝炎の治療法の選択によって、治療途上でのドロップアウトを低減させることが可能になる。これは、患者の負担軽減と同時に、医療経済的な効率の向上にも繋がることが期待されるものである。
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 95件
• 学会発表(国内学会): 112件
• 学会発表(国際学会等): 53件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 出願４件、取得０件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kaneko N, Marin O, Koike M et al.; New neurons clear the path of astrocytic processes for their rapid migration in the adult brain.; Neuron , 67 (2) , 213-223 (2010)
• 原著論文2: Sawada M, Kaneko N, Inada H, et al.; Sensory input regulates spatial and subtype-specific patterns of neuronal turnover in the adult olfactory bulb.; The Journal of Neuroscience , 31 (32) , 11587-11596 (2011)
• 原著論文3: Nakaguchi K, Masuda H, Kaneko N; Strategies for regenerating striatal neurons in the adult brain by using endogenous neural stem cells.; Neurology Research International , 2011 (2011)
• 原著論文4: Kaneko N, Kako E and Sawamoto K. ; Prospects and Limitations of Using Endogenous Neural Stem Cells for Brain Regeneration ; Genes , 2011 (2) , 107-130 (2011)
• 原著論文5: Huang S,Hirota Y and Sawamoto K.; Various facets of vertebrate cilia: motility, signaling, and role in adult neurogenesis.; Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci , 85 , 324-336 (2009)
• 原著論文6: Hirota Y, Meunier A, Huang S, et al.; Planar polarity of multiciliated ependymal cells involves the anterior migration of basal bodies regulated by non-muscle myosin II.; Development , 137 , 3037-3046 (2010)
• 原著論文7: Ikeda M, Hirota Y, Sakaguchi M, et al.; Expression and Proliferation-Promoting Role of Diversin in the Neuronally Committed Precursor Cells Migrating in the Adult Mouse Brain.; Stem Cells , 28 , 2017-2026 (2010)
• 原著論文8: Kojima T, Hirota Y, Ema M, et al.; Subventricular zone-derived neural progenitor cells migrate along a blood vessel scaffold toward the post-stroke striatum.; Stem Cells , 28 , 545-554 (2010)
• 原著論文9: Mirzadeh Z, Doetsch F, Sawamoto K, et al.; The subventricular zone en-face: wholemount staining and ependymal flow.; J Vis Exp. , 39 (1938) (2010)
• 原著論文10: Sawamoto K, Hirota Y, Alfaro-Cervello C, et al.; Cellular composition and organization of the subventricular zone and rostral migratory stream in the adult and neonatal common marmoset brain.; J Comp Neurol , 519 , 690-713 (2011)
• 原著論文11: 金子奈穂子, 澤本和延; 海馬ニューロンの新生と精神神経疾患; 総合リハビリテーション , 38 (2) , 114-120 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201125006Z