文献情報
文献番号
199700969A
報告書区分
総括
研究課題名
免疫性神経疾患
課題番号
-
研究年度
平成9(1997)年度
研究代表者(所属機関)
納 光弘(鹿児島大学医学部第三内科)
研究分担者(所属機関)
- 有村公良(鹿児島大学医学部第三内科)
- 斎田孝彦(国立療養所宇多野病院)
- 田平武(国立精神神経センター神経研究所疾病研究第六部)
- 高守正治(金沢大学医学部神経内科)
- 出雲周二(鹿児島大学医学部附属難治性ウイルス疾患研究センター)
- 犬塚貴(新潟大学医学部附属病院神経内科)
- 岩崎祐三(国立療養所宮城病院)
- 梶龍兒(京都大学医学部神経内科)
- 菊地誠志(北海道大学医学部神経内科)
- 吉良潤一(九州大学医学部脳神経病研究施設内科)
- 斉藤豊和(北里大学医学部内科)
- 酒井宏一郎(金沢医科大学神経内科)
- 錫村明生(奈良県立医科大学神経内科)
- 園田俊郎(鹿児島大学医学部ウイルス学講座)
- 中村龍文(長崎大学医学部第一内科)
- 藤原一男(東北大学医学部神経内科)
- 松尾秀徳(国立療養所川棚病院神経内科)
- 安田武司(国立療養所東名古屋病院神経内科)
- 結城伸泰(獨協医科大学医学部神経内科)
- 吉野英(国立精神神経センター国府台病院神経内科)
- 高昌星(信州大学医学部附属病院第三内科)
- 山村隆(国立精神神経センター神経研究所疾病研究第六部)
- 楠進(東京大学医学部神経内科)
研究区分
特定疾患調査研究補助金 臨床調査研究グループ 神経・筋疾患調査研究班
研究開始年度
平成9(1997)年度
研究終了予定年度
-
研究費
0円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究の目的は、本班が研究対象としている多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、HAM、免疫性末梢神経障害(CIDP、ギランバレー症候群など)、Crow-Fukase症候群、癌などに伴う傍腫瘍性神経症候群、多発性筋炎などの炎症性筋肉病ならびにその他の免疫性神経疾患(Isaacs症候群など)について、病因、病態解明、診断基準の設定、治療法の指針と新しい方法の開発、疫学、動物モデルその他の基礎的実験成果の臨床への応用を行い、分子生物学、生物工学、分子免疫学、遺伝子工学の新しい概念と技術を駆使しつつ、班研究としてのグループワークを統合して難病に取り組むことを目標とする。
研究方法
(略)
結果と考察
(略)
結論
本年度の研究では、極めて大きな成果を上げることができた。特に大きな成果として、1)本邦の多発性硬化症をアジア型と西洋型の異なる2つの疾患としてとらえるべきであることがはじめて確定されたこと、2)新しい疾患概念としてアトピー性脊髄炎が提唱されたこと、3)本研究班で発見されたHAMの病態の解明が大きく前進し、治療への展望がさらに開けてきたこと、4)Lambert-Eaton筋無力症候群の動物モデルの作製に成功したこと、5)Isaacs症候群と抗K+チャネル抗体の関連が明らかにされたこと、6)Crow-Fukase症候群の病態におけるVEGFの役割が明らかにされたこと、7)Guillain-Barr誌ヌ候群やCIDPにおける抗ガングリオシド抗体の役割がさらに深く明らかにされたことが上げられるが、この他にも多くの大きな成果が得られたので、それぞれの疾患ごとに成果の詳細について以下に述べる。
多発性硬化症(MS):MSは病変の局在により西洋型、アジア型と分けられる可能性が昨年より指摘されているが、本年度はさらにその事が確認され、アジア型MSの新たなHLA連鎖、他の遺伝子多型特にT細胞抗原受容体β鎖(TCRVB)遺伝多型、腫瘍壊死因子(TNF)遺伝多型との関連が明らかにされた。また、アトピー脊髄炎の新しい疾患概念の提唱がなされた。これは、神経学的に頚髄障害を示す患者群に、高IgE血症・ダニ抗原特異的IgE陽性・アトピー性皮膚炎・脊髄MRIで高位脊髄に小病巣が存在することが多くみられたということから、ダニ抗原に対するアトピーを基盤とした脊髄炎が存在する可能性を指摘したもので、今後の研究の進展が期待される。本年は、MSの予防・治療法の開発に向けた基礎研究にも大きな進展が見られた。田平らはNK1.1抗体投与により、NK細胞が著減したマウスをミエリン抗原の1つMOGで感作すると、自己免疫性脳炎が著しく悪化することを見出した。 又、NKT細胞は抑制性細胞であると推定されているが、今回MS患者で減少していることがはじめて示された。これらのことからNK細胞、NKT細胞を増強することにより、MSが予防治療できると思われ、今後有効な薬剤のスクリーニングが期待される。
HAM:納らにより、HAMのプロウイルス量はPBMC100個あたり8コピーで,キャリアーと比較し有意に高いことが確認された。さらに,キャリアーの中ではHAM家族は有意に高いことを明らかにしたが、これはプロウイルス量の増加に遺伝的要因,ウイルス株の違いなどが関与していることを示唆する重要な発見である。出雲らは直接蛍光標識されたTyramideで可視化する高感度免疫組織化学法を用いてHTLV-I p40tax蛋白を検出する方法を開発し, 髄液中での発現細胞の比率が末梢血中より多いことを明らかにした。中村らは、HAM患者末梢血ヘルパーT細胞はTh1優位の状態にあり, HAMはTh1 typeの疾患であることを明らかにしたが、HAMの脊髄病巣にはT細胞が主として浸潤しており,あらためてHAMにおける細胞性免疫の重要性が示された。
重症筋無力症発症(MG):MGに関しては、高守班員がその病態に迫る成果をあげた。すなわち、すでに臨床上病的状態となっている時点での抗体産生の主舞台を検索し、発症の引き金の時点でこそそれは胸腺にあるとしても、発病後の抗体産生の場は末梢血リンパ球や骨髄に移っている事実を明らかにした。末梢での、胸腺に肩代わりするだけのT、Bリンケージ作業の解明が残されている。
Lambert-Eaton筋無力症候群(LEMS):高守班員は、LEMS動物モデルの作製に成功し、さらにそれを発展させた。すなわち、ドメインIIIの膜外露出部の合成ペプチドのラットへの免疫により、接種ペプチドおよびP/Q型VGCCに対する抗体価の有意な上昇を認め、電気生理学的にもアセチルコリン量子性遊離量の低下が示され、LEMS動物モデルの作製に成功した。これは国際的に大きな成果といえる。
Isaacs症候群:有村班員は、Isaacs症候群やその周辺疾患における末梢神経の過興奮をきたす機序として、VGKC抗体によるチャネルの抑制が原因であることを明らかにした。このことは、 新たな治療に結びつく可能性があるといえる。
傍腫瘍性症候群(Paraneoplastic syndrome):犬塚らは、抗Hu抗体陽性の傍腫瘍性神経症候群の臨床像と抗核抗体の役割に関し検討し、抗Hu抗体陽性と判定された症例の臨床的特徴は、ガン年齢である60才台に多く、 肺小細胞癌の合併率が高く、 神経症状発現が腫瘍発見に先行することが高率であり、抗Hu抗体の検出が診断や腫瘍検索の契機として有用であることを明らかにした。
キランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎:脱髄性ニュ-ロパチ-では高頻度に血清中にganglioside(GGD)に対する抗体が出現する。本年度は、GGDが末梢神経障害を惹起する標的抗原となり得るかについてさらに多くの知見が得られた。楠らはGD1bをウサギに免疫し、抗GD1b抗体依存性の失調性感覚性ニュ-ロパチ-の作成に成功し、さらにneurotrophin-3(NT-3)依存性でtrk Cを受容体として有する後根神経節大型細胞に注目し、後根神経節におけるtrkCの発現を検討した。その結果、抗GD1b抗体の大型神経細胞への結合がtrkCの発現抑制をきたし、細胞死を引き起こすメカニズムを明らかにした。
ギラン・バレー症候群(GBS)の有効な治療法として血漿交換が知られるが、結城班員は血漿交換前後の免疫グロブリン濃度を測定し、2回目以降IgM濃度の減少が、3回目以降IgGとIgA濃度の減少が頭打ちとなることから、ギラン・バレー症候群における単純血漿交換は最低2回は施行した方がよいとの結論を得た。この結果は、GBSの治療を行うにあたり貴重なデータとなろう。
犬塚班員は、ミエリンの重要な接着分子であり、脱髄性ニューロパチーにおける抗体の標的分子のひとつでもあるmyelin-associated glycoprotein (MAG)のisoformであるlarge MAGのノックアウトマウスの作成に成功し、本モデルで中枢神経系のミエリン形成に異常を認めることを明らかにした。
Crow-Fukase症候群:有村班員はCrow Fukase症候群患者の末梢血中でvascular endothelial growth factor(VEGF) が有意に高いことを明らかにし、本症におけるVEGFの役割を明らかにした。すなわち、in vitroで血管内皮細胞を培養して神経血管関門のモデルを作成し、このモデルに対するVEGFの効果を検討した結果VEGFが透過性亢進の指標として考えられている内皮細胞の膜電気抵抗を低下させることを示した。
サイトカイン、その他:錫村班員は、現在神経内科領域で幅広く用いられているほとんどのフォスフォジエステラーゼ阻害薬(PDEI)がミクログリアのTNFα産生を抑制すること、異なったタイプのPDEIを組み合わせることにより通常の投与量で得られるような低濃度でもTNFα産生が抑制されることを明らかにし、今後の治療への展望を示した。
多発性硬化症(MS):MSは病変の局在により西洋型、アジア型と分けられる可能性が昨年より指摘されているが、本年度はさらにその事が確認され、アジア型MSの新たなHLA連鎖、他の遺伝子多型特にT細胞抗原受容体β鎖(TCRVB)遺伝多型、腫瘍壊死因子(TNF)遺伝多型との関連が明らかにされた。また、アトピー脊髄炎の新しい疾患概念の提唱がなされた。これは、神経学的に頚髄障害を示す患者群に、高IgE血症・ダニ抗原特異的IgE陽性・アトピー性皮膚炎・脊髄MRIで高位脊髄に小病巣が存在することが多くみられたということから、ダニ抗原に対するアトピーを基盤とした脊髄炎が存在する可能性を指摘したもので、今後の研究の進展が期待される。本年は、MSの予防・治療法の開発に向けた基礎研究にも大きな進展が見られた。田平らはNK1.1抗体投与により、NK細胞が著減したマウスをミエリン抗原の1つMOGで感作すると、自己免疫性脳炎が著しく悪化することを見出した。 又、NKT細胞は抑制性細胞であると推定されているが、今回MS患者で減少していることがはじめて示された。これらのことからNK細胞、NKT細胞を増強することにより、MSが予防治療できると思われ、今後有効な薬剤のスクリーニングが期待される。
HAM:納らにより、HAMのプロウイルス量はPBMC100個あたり8コピーで,キャリアーと比較し有意に高いことが確認された。さらに,キャリアーの中ではHAM家族は有意に高いことを明らかにしたが、これはプロウイルス量の増加に遺伝的要因,ウイルス株の違いなどが関与していることを示唆する重要な発見である。出雲らは直接蛍光標識されたTyramideで可視化する高感度免疫組織化学法を用いてHTLV-I p40tax蛋白を検出する方法を開発し, 髄液中での発現細胞の比率が末梢血中より多いことを明らかにした。中村らは、HAM患者末梢血ヘルパーT細胞はTh1優位の状態にあり, HAMはTh1 typeの疾患であることを明らかにしたが、HAMの脊髄病巣にはT細胞が主として浸潤しており,あらためてHAMにおける細胞性免疫の重要性が示された。
重症筋無力症発症(MG):MGに関しては、高守班員がその病態に迫る成果をあげた。すなわち、すでに臨床上病的状態となっている時点での抗体産生の主舞台を検索し、発症の引き金の時点でこそそれは胸腺にあるとしても、発病後の抗体産生の場は末梢血リンパ球や骨髄に移っている事実を明らかにした。末梢での、胸腺に肩代わりするだけのT、Bリンケージ作業の解明が残されている。
Lambert-Eaton筋無力症候群(LEMS):高守班員は、LEMS動物モデルの作製に成功し、さらにそれを発展させた。すなわち、ドメインIIIの膜外露出部の合成ペプチドのラットへの免疫により、接種ペプチドおよびP/Q型VGCCに対する抗体価の有意な上昇を認め、電気生理学的にもアセチルコリン量子性遊離量の低下が示され、LEMS動物モデルの作製に成功した。これは国際的に大きな成果といえる。
Isaacs症候群:有村班員は、Isaacs症候群やその周辺疾患における末梢神経の過興奮をきたす機序として、VGKC抗体によるチャネルの抑制が原因であることを明らかにした。このことは、 新たな治療に結びつく可能性があるといえる。
傍腫瘍性症候群(Paraneoplastic syndrome):犬塚らは、抗Hu抗体陽性の傍腫瘍性神経症候群の臨床像と抗核抗体の役割に関し検討し、抗Hu抗体陽性と判定された症例の臨床的特徴は、ガン年齢である60才台に多く、 肺小細胞癌の合併率が高く、 神経症状発現が腫瘍発見に先行することが高率であり、抗Hu抗体の検出が診断や腫瘍検索の契機として有用であることを明らかにした。
キランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎:脱髄性ニュ-ロパチ-では高頻度に血清中にganglioside(GGD)に対する抗体が出現する。本年度は、GGDが末梢神経障害を惹起する標的抗原となり得るかについてさらに多くの知見が得られた。楠らはGD1bをウサギに免疫し、抗GD1b抗体依存性の失調性感覚性ニュ-ロパチ-の作成に成功し、さらにneurotrophin-3(NT-3)依存性でtrk Cを受容体として有する後根神経節大型細胞に注目し、後根神経節におけるtrkCの発現を検討した。その結果、抗GD1b抗体の大型神経細胞への結合がtrkCの発現抑制をきたし、細胞死を引き起こすメカニズムを明らかにした。
ギラン・バレー症候群(GBS)の有効な治療法として血漿交換が知られるが、結城班員は血漿交換前後の免疫グロブリン濃度を測定し、2回目以降IgM濃度の減少が、3回目以降IgGとIgA濃度の減少が頭打ちとなることから、ギラン・バレー症候群における単純血漿交換は最低2回は施行した方がよいとの結論を得た。この結果は、GBSの治療を行うにあたり貴重なデータとなろう。
犬塚班員は、ミエリンの重要な接着分子であり、脱髄性ニューロパチーにおける抗体の標的分子のひとつでもあるmyelin-associated glycoprotein (MAG)のisoformであるlarge MAGのノックアウトマウスの作成に成功し、本モデルで中枢神経系のミエリン形成に異常を認めることを明らかにした。
Crow-Fukase症候群:有村班員はCrow Fukase症候群患者の末梢血中でvascular endothelial growth factor(VEGF) が有意に高いことを明らかにし、本症におけるVEGFの役割を明らかにした。すなわち、in vitroで血管内皮細胞を培養して神経血管関門のモデルを作成し、このモデルに対するVEGFの効果を検討した結果VEGFが透過性亢進の指標として考えられている内皮細胞の膜電気抵抗を低下させることを示した。
サイトカイン、その他:錫村班員は、現在神経内科領域で幅広く用いられているほとんどのフォスフォジエステラーゼ阻害薬(PDEI)がミクログリアのTNFα産生を抑制すること、異なったタイプのPDEIを組み合わせることにより通常の投与量で得られるような低濃度でもTNFα産生が抑制されることを明らかにし、今後の治療への展望を示した。
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公開日
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