トリプルネガティブ乳がんに対する創薬と治療の最適化 | 厚生労働科学研究成果データベース

文献情報

文献番号

201118038A

報告書区分

総括

研究課題名

トリプルネガティブ乳がんに対する創薬と治療の最適化

課題番号

H22-3次がん・一般-023

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

田村　研治(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　乳腺科・腫瘍内科)

研究分担者(所属機関)

藤原　康弘(独立行政法人　国立がん研究センター　中央病院　乳腺科・腫瘍内科)
大岡　静衣(独立行政法人国立がん研究センター　研究所　がん幹細胞研究分野)
高田　江里子(独立行政法人国立がん研究センター　研究所　エピゲノム解析分野)
小泉　史明(独立行政法人国立がん研究センター　研究所　遺伝医学研究分野)
津田　均(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院　病理科・臨床検査科)
木下　貴之(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院　乳腺科・腫瘍内科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野第３次対がん総合戦略研究

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

19,588,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班においてはTNBにおける標的分子の同定、バイオマーカーの探索目的に、臨床検体を用いて前向き臨床研究の手法を用いTNBの治療の最適化を目指す。また、多施設前向き研究（予定症例数：200例）とそのTR付随研究を開始し検証する。

研究方法

1)当院で作成したTissue array組織を用い、病理学的にTNBを分類し臨床情報を比較する。
2)BRCA1/2, PTENの変異、メチル化異常を同定し特異性を明らかにし、エピゲノム解析を行う。
3)In vitro, In vivoでTNBにおけるがん幹細胞マーカーを標的とした新規薬剤のスクリーニングを行う。
4)特定の遺伝子異常がTNBの治療効果、薬剤耐性が予後に影響するか、あるいは薬物療法の効果予測因子となるか解析する。
5)多施設前向き研究の登録を進め、その付随研究を進める。
6)PARP阻害剤（候補はOrapalib：未承認薬）とエリブリンの併用試験を行う。分子標的や治療効果を規定するバイオマーカーに関し検証する。

結果と考察

TNBに特異的な遺伝子・蛋白質異常を病理学的側面、エピゲノム異常側面、ゲノム異常側面、癌幹細胞学的側面から同定する研究を実施した。TNBを対象とした研究から得られた腫瘍検体を用い、TNBCの臨床効果を規定する複数のバイオマーカーを同定した。標的分子の一つである「がん幹細胞」に関与する抗腫瘍薬のスクリーニングを開始した。

結論

個別化医療の基礎となるTNBの遺伝子異常背景を整理し、今後の創薬のための標的分子を明確化した。TNBの予後因子を明らかにし、pAKT, pERK1/2, HER4のタンパク発現量や、PIK3CA変異など、独立した予後良好マーカーを明らかにした。均一集団を対象とした解析はほとんどなく、治療方針の決定において重要な知見となる。
従来型抗悪性腫瘍薬の奏効の指標となるバイオマーカーを複数同定した。術前化学療法における病理学的寛解をエンドポイントとして、プロスペクティブ解析、レトロスペクティブ解析、プロスペクティブな網羅的遺伝子解析などの手法を用いて、TIL、ヌクレオステミン、N-myc and STAT interacterなどの治療効果予測因子を同定した。
PARP阻害剤を用いた臨床試験を行うことにより、POCの実践やバイオマーカーの同定・検証を海外に先駆けて実施することができる。
hTERT//BRG1/NS複合体やmTORなどの分子を標的とした新規抗悪性腫瘍剤のスクリーニングが可能となり、TNB細胞株においてmTOR阻害剤の感受性を規定する蛋白質Aを同定した。