ヒト腫瘍の発生・進展・悪性化に関わる分子病態の解析とその臨床応用

文献情報

• 文献番号: 201118021A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ヒト腫瘍の発生・進展・悪性化に関わる分子病態の解析とその臨床応用
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-3次がん・一般-006
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 瀬戸 加大(愛知県がんセンター研究所 遺伝子医療研究部)

研究分担者(所属機関)

• 中西　速夫(愛知県がんセンター研究所　腫瘍病理学部)
• 関戸　好孝(愛知県がんセンター研究所　分子腫瘍学部)
• 稲垣　昌樹(愛知県がんセンター研究所　発がん制御研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 18,021,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1) リンパ造血器腫瘍の分子病態の解析と責任遺伝子の単離、2)頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)からgefitinib抵抗性株を作成し、親株と比較し、耐性機構を解析、3)悪性中皮腫検体並びに細胞株を用いて腫瘍化、分子病態に関わる因子を解明、4)細胞骨格・分裂・極性における分子機構の解析

研究方法

1)成人T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)患者の末梢血検体とリンパ節検体を用いてアレイCGHでゲノム異常様式を検討、2)頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)からgefitinib抵抗性株を作成し、EMT（上皮間葉移行）及び関与するシグナルの解析、3)悪性中皮腫検体を用いてゲノム異常解析と遺伝子発現様式を検討、4)トリコプレインと一次線毛の細胞の分化と増殖における役割の検討。

結果と考察

1)ATLL患者の70%に由来が共通する複数のサブクローンが存在し、これまで不明であった腫瘍増殖の場はリンパ節であることを明らかにした。2)頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)のgefitinib抵抗性株がEMTを示すことを見いだし、その機構を解析した。その結果、EGFRの発現低下と代償性のAkt/GSK3b/snail経路の活性化がEMTを引き起こし、同シグナル経路の阻害により、EMTが抑制されることを明らかにした。3)中皮腫細胞ではNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系が破綻してYAPがん遺伝子が恒常的に活性化することにより、サイクリンD1やFOXM1などの細胞周期の促進に係る遺伝子群の発現の転写が亢進していることを明らかにした。4)細胞増殖中にトリコプレインは中心体に局在し一次線毛形成を抑制することにより、細胞周期を適切に進行させることを明らかにした。すなわち、一次線毛という細胞膜の突起物の有無が細胞周期進行のスイッチに関わり得ることを意味する。

結論

1)ATLLの患者の70％に複数のクローンが存在し、腫瘍の増殖の場はリンパ節である。2)HNSCCのgefitinib抵抗性株はEMTを示す。3)中皮腫細胞ではNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系が破綻し、細胞周期の促進に係る遺伝子群の発現の転写が亢進している。4)トリコプレインは中心体に局在し一次線毛形成を抑制することで細胞周期を制御する。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-19
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201118021B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ヒト腫瘍の発生・進展・悪性化に関わる分子病態の解析とその臨床応用
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-3次がん・一般-006
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 瀬戸 加大(愛知県がんセンター研究所 遺伝子医療研究部)

研究分担者(所属機関)

• 中西　速夫(愛知県がんセンター研究所 腫瘍病理学部)
• 関戸　好孝(愛知県がんセンター研究所 分子腫瘍学部)
• 稲垣　昌樹(愛知県がんセンター研究所 発がん制御研究部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第３次対がん総合戦略研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1)悪性リンパ腫の発生・進展・悪性化に関与する責任遺伝子の単離及び分子病態の解析、2)胃がんおよび頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)の分子病態の解明、3)悪性中皮腫検体並びに細胞株を用いた腫瘍化機構、分子病態の解明、4)細胞骨格・分裂・極性における分子機構の解析。

研究方法

1)節外性NK/Tリンパ腫鼻型(ENKTL)のゲノム異常解析と遺伝子発現解析、成人T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)患者のゲノム異常解析、2)HER2陽性胃がんのTrastuzumab(Tmab)耐性株およびHNSCCのgefitinib抵抗性株の作成と親株との比較、3)悪性中皮腫におけるNF2-Hippoシグナル伝達系関連シグナルと遺伝子発現様式の研究、4)トリコプレイン、アルバトロスの分化と増殖における役割の検討。

結果と考察

1)ENKTLの6q21欠失領域の責任遺伝子はFOXO3とPRDM1である。ATLL患者の70%に由来共通のサブクローンが複数存在し、リンパ節が増殖の場であることが判明。2)HER2陽性胃がん細胞株のTmab耐性株、HNSCC細胞株のGef抵抗性株について、親株と比較した。前者はMUC4の発現増強、後者のEMT形質獲得にはAkt/GSK3b/snail経路が関与していた。3)中皮腫細胞では80％の症例でNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系が破綻し、YAPがん遺伝子が恒常的に活性化することにより、サイクリンD1やFOXM1などの細胞周期の促進に係る遺伝子群の発現が亢進していた。4)アルバトロスとトリコプレインは分化と増殖期において、細胞内の局在を変え、増殖中にトリコプレインは中心体に局在し一次線毛形成を抑制し、細胞周期の適切な進行を制御している。

結論

1)ENKTLの6q21欠失領域責任遺伝子はFOXO3とPRDM1である。ATLL患者の70％に複数クローンが存在し、リンパ節が増殖の場である。2)HER2陽性胃がん細胞株のTmab耐性株、HNSCC細胞株のGef抵抗性株の耐性機構を明らかにした。3)中皮腫細胞ではNF2-Hippo腫瘍抑制シグナル伝達系が破綻し、細胞周期の促進に係る遺伝子群の発現が亢進している。4)アルバトロスとトリコプレインは分化と増殖に関わり、後者は一次線毛形成抑制により細胞周期を制御する。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201118021C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 1)成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)における複数クローンの存在を証明し、増殖の場がリンパ節であることを明確に証明した。消化器がん(頭頸部，胃，大腸がん)に対する新規分子標的治療開発の基礎となる日本人由来の細胞、動物モデルを独自に樹立した。3)LATS2遺伝子が悪性中皮腫の新規がん抑制遺伝子であることを明らかにした。4)トリコプレインがオーロラAキナーゼを活性化して一次繊毛形成を抑制し、細胞周期を制御していることを明らかにし、細胞の増殖と分化の連関を明らかにする世界をリードする成果である。
• 臨床的観点からの成果: 1)ATLLではクローンが次々とゲノム異常を蓄積し進展していくことが治療抵抗性の一因であることが示唆された。2)消化器がんの細胞株モデルは特に悪性度の高いがんに対する治療法開発の基礎となるものである。3)悪性中皮腫細胞の解析から、TGF-betaや細胞膜表面のALCAM分子の機能を阻害することが中皮腫における新たな分子標的治療戦略になり得る可能性を明かにした。4)多くのがん細胞は一次繊毛を欠いていることから、がん特異的に効果をもつオーロラAキナーゼ阻害剤の開発が期待される。
• ガイドライン等の開発: 日本肺癌学会ガイドライン検討委員会における胸膜中皮腫診療ガイドラン小委員会の委員として、「日本肺癌学会の中皮腫ガイドラインの改定作業」に取りかかっており、本研究活動を通じて得られた知識、経験が役立つものと考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 該当なし。
• その他のインパクト: トリコプレインの成果は、がん特異的に効く抗がん剤の開発につながる研究成果として、NHKニュース、朝日新聞、読売新聞、中日新聞で報道された。また、当研究所のホームページでもその内容を紹介している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 36件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 51件
• 学会発表(国際学会等): 15件
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Miyata T, Yonekura K, Utsunomiya A,et al.; Cutaneous type adult T-cell leukemia/lymphoma is a characteristic subtype and includes erythema/papule and nodule/tumor subgroups.; Int J Cancer , 126 (6) , 1521-1528 (2010)
• 原著論文2: Kato H, Kagami Y, Nakagawa M, et al.; IL-4/CD40L Co-Stimulation Induces Long-Term Proliferation for CD10-Positive Germinal Center B Cell-Like Diffuse Large B-CeIl Lymphoma. ; The Open Leukemia Journal , 3 , 60-68 (2010)
• 原著論文3: Ko YH, Karnan S, Kim KM, et al.; Enteropathy-associated T-cell lymphoma-a clinicopathologic and array comparative genomic hybridization study. ; Hum Pathol , 41 (9) , 1231-1237 (2010)
• 原著論文4: Iqbal J, Weisenburger DD, Greiner TC, et al.; International Peripheral T-Cell Lymphoma Project.: Molecular signatures to improve diagnosis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. ; Blood , 115 (5) , 1026-1036 (2010)
• 原著論文5: Sung CO, Kim SC, Karnan S, et al.; Genomic profiling combined with gene expression profiling in primary central nervous system lymphoma. ; Blood , 117 (4) , 1291-1300 (2010)
• 原著論文6: Umino A, Nakagawa M, Utsunomiya A, et al.; Clonal evolution of adult T-cell leukemia/lymphoma takes place in lymph node. ; Blood , 117 (20) , 5473-5478 (2011)
• 原著論文7: Iqbal J, Weisenburger DD, Chowdhury A, et al.; International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Natural killer cell lymphoma shares strikingly similar molecular features with a group of non-hepatosplenic γδ T-cell lymphoma and is highly sensitive to a novel aurora kinase A inhibitor in vitro.; Leukemia , 25 (2) , 348-358 (2011)
• 原著論文8: Nakagawa M, Tsuzuki S, Honma K, et al.; Synergistic effect of Bcl2, Myc and Ccnd1 transforms mouse primary B-cells into malignant cells. ; Haematologica , 96 (9) , 1318-1326 (2011)
• 原著論文9: Kumar V, Matsuo K, Takahashi A, et al.; Common variants on 14q32 and 13q12 are associated with DLBCL susceptibility. ; J Hum Genet , 56 (6) , 436-439 (2011)
• 原著論文10: Karube K, Nakagawa M, Tsuzuki S, et al.; Identification of FOXO3 and PRDM1 as tumor suppressor gene candidates in NK cell neoplasms by genomic and functional analyses. ; Blood , 118 (12) , 3195-3204 (2011)
• 原著論文11: Murakami H, Mizuno T, Taniguchi T, et al.; LATS2 Is a Tumor Suppressor Gene of Malignant Mesothelioma. ; Cancer Res , 71 (3) , 873-883 (2011)
• 原著論文12: Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, et al.; TGF-beta synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth. ; J Exp Med , 209 (3) , 479-494 (2012)
• 原著論文13: Maseki S, Ijichi K, Tanaka H, et al.; Acquisition of EMT phenotype in the gefitinib-resistant cells of a head and neck squamous cell carcinoma cell line through Akt/GSK3β/snail signaling pathway. ; Br J Cancer , 106 (6) , 1196-1204 (2012)
• 原著論文14: Ito Y, Nakanishi H, Kodera Y, et al.; Characterization of a novel lymph node metastasis model from human colonic cancer and its preclinical use for comparison of anti-metastatic efficacy between oral S-1 and UFT/LV.; Cancer Sci , 101 (8) , 1853-1860 (2010)
• 原著論文15: Ibi M, Zou P, Inoko A, et al.; Trichoplein controls microtubule anchoring at the centrosome by binding to Odf2 and ninein.; J Cell Sci , 124 (6) , 857-864 (2011)
• 原著論文16: Matsuyama M, Goto H, Kasahara K, et al.; Nuclear Chk1 prevents premature mitotic entry.; J Cell Sci , 124 (13) , 2113-2119 (2011)
• 原著論文17: Inoko A, Matsuyama M, Goto H, et al.; Trichoplein and Aurora A block aberrant primary cilia assembly in proliferating cells. ; J Cell Biol , 197 (3) , 391-405 (2012)
• 原著論文18: Li P, Goto H, Kasahara K, et al. ; P90 RSK arranges Chk1 in the nucleus for monitoring of genomic integrity during cell proliferation.; Mol Biol Cell , 23 (8) , 1582-1592 (2012)
• 原著論文19: Kasahara K, Goto H, Izawa I, et al.; PI 3-kinase-dependent phosphorylation of Plk1-Ser99 promotes association with 14-3-3γ and is required for metaphase-anaphase transition.; Nat Commun , 4 (2013); 10.1038/ncomms2879
• 原著論文20: Karube K, Tsuzuki S, Yoshida N, et al.; Comprehensive gene expression profiles of NK cell neoplasms identify vorinostat as an effective drug candidate.; Cancer Letter , 333 (1) , 47-55 (2013); 10.1016/j.canlet.2012.12.022

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2017-05-25

収支報告書

• 文献番号: 201118021Z
• 報告年月日: 2012年11月09日

収入

• (1)補助金交付額: 23,000,000円
• (2)補助金確定額: 23,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	13,602,464円
		人件費・謝金	3,652,840円
		旅費	72,780円
		その他	692,916円
	間接経費		4,979,000円
合計			23,000,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2017-09-05
• 更新日: -