小児先天性疾患および難治性疾患における臨床的遺伝子診断の基盤整備

文献情報

• 文献番号: 201117005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 小児先天性疾患および難治性疾患における臨床的遺伝子診断の基盤整備
• 課題番号: H21-子ども・一般-005
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(国立大学法人 浜松医科大学 小児科学)

研究分担者(所属機関)

• 大喜多肇((独)国立成育医療研究センター)
• 福嶋義光(信州大学医学部)
• 斎藤加代子(東京女子医科大学)
• 松原洋一(東北大学医学部)
• 深見真紀((独)国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 23,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、小児先天性疾患および難治性疾患の臨床的遺伝子診断の継続的実施を可能とする基盤を整備することである。本邦における遺伝子解析研究は、新規あるいは同定直後の既知遺伝子を対象としてなされ、臨床応用としての遺伝子診断は、その情報が公開され一般医師に広く認知されることで需要が高まる。しかし、この段階では研究メリットに乏しく、遺伝子診断の継続が困難となっている。本研究の必要性は、この乖離を埋めることにある。

研究方法

本研究の遂行にあたっては本研究で実施した遺伝子検査については、10学会が2003年に制定した「遺伝学的検査に関するガイドライン 」およびヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（平成17年6月文部科学省厚生労働省経済産業省告示第1号）に従っている。

結果と考察

当該年度においては、明確な遺伝子診断アプローチが定まっていないインプリンティング疾患の解析手法の確立（Prader-Willi症候や第14染色体父性ダイソミー症候群）、アレイCGHや次世代シークエンサーなどの全ゲノム解析手法の遺伝子診断への応用（POR異常症におけるプロモーターの同定、SHOX異常症におけるエンハンサーの同定、アロマターゼ過剰症におけるゲノム構造異常の同定）、腫瘍性疾患において実用性の高いパラフィンブロックを用いた腫瘍性疾患の診断、倫理的基盤の確立（小児遺伝学会や全国遺伝子医療部門連絡会議との連携による「遺伝学的検査の実施」と「試料の保存および研究使用について」の同意書・説明書案の作成ならびに新ガイドライン「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」に記載する内容の提唱）、遺伝カウンセリング体制の実態調査のまとめと下記のe-learning システムを用いた教育ツールの整備、遺伝子診断の臨床提供における経済的基盤整備の研究（NPO法人オーファンネットジャパンとかずさ研究所との協力体制の確立と遺伝子診断コストの低下、ならびに検体の取り扱いに関する倫理的事項の検討）、遺伝医学系統講義の教育ツールの作成とe-learning システムの構築（遺伝医学講義全18項目のDVD作成と全国遺伝子医療部門連絡会議ホームページからの視聴）、研究班ホームページの設置を行った。

結論

上記の成果は、本邦における臨床的遺伝子診断の推進に大きく貢献すると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-12-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201117005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 小児先天性疾患および難治性疾患における臨床的遺伝子診断の基盤整備
• 課題番号: H21-子ども・一般-005
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(国立大学法人 浜松医科大学 小児科学)

研究分担者(所属機関)

• 大喜多肇((独)国立成育医療研究センター)
• 福嶋義光(信州大学医学部)
• 斎藤加代子(東京女子医科大学)
• 松原洋一(東北大学医学部)
• 深見真紀((独)国立成育医療研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、小児先天性疾患および難治性疾患の臨床的遺伝子診断の継続的実施を可能とする基盤を整備することである。本邦における遺伝子解析研究は、新規あるいは同定直後の既知遺伝子を対象としてなされ、臨床応用としての遺伝子診断は、その情報が公開され一般医師に広く認知されることで需要が高まる。しかし、この段階では研究メリットに乏しく、遺伝子診断の継続が困難となっている。本研究の必要性は、この乖離を埋めることにある。

研究方法

本研究の遂行にあたっては本研究で実施した遺伝子検査については、10学会が2003年に制定した「遺伝学的検査に関するガイドライン 」およびヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針（平成17年6月文部科学省厚生労働省経済産業省告示第1号）に従っている。

結果と考察

下記を行った。(1) 遺伝子診断体制の拡充（遺伝子診断チップの開発、インプリンティング疾患診断法の確立（Prader-Willi症候や第14染色体父性ダイソミー症候群）、遺伝子診断の限界と留意点の明確化、アレイCGHや次世代シークエンサーなどの全ゲノム解析手法の遺伝子診断への応用（POR異常症におけるプロモーターの同定、SHOX異常症におけるエンハンサーの同定、アロマターゼ過剰症におけるゲノム構造異常の同定）、パラフィンブロックを用いた腫瘍性疾患の診断、(2) 倫理的基盤の確立（小児遺伝学会や全国遺伝子医療部門連絡会議との連携による「遺伝学的検査の実施」と「試料の保存および研究使用について」の同意書・説明書案の作成ならびに新ガイドライン「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」に記載する内容の提唱）、(3) 遺伝カウンセリング体制の実態調査のまとめと下記のe-learning システムを用いた教育ツールの整備、(4) 遺伝子診断の臨床提供における経済的基盤整備の研究（NPO法人オーファンネットジャパンとかずさ研究所との協力体制の確立と遺伝子診断コストの低下、ならびに検体の取り扱いに関する倫理的事項の検討）とその普及、(5) 遺伝医学系統講義の教育ツールの作成とe-learning システムの構築（遺伝医学講義全18項目のDVD作成と全国遺伝子医療部門連絡会議ホームページからの視聴）（現在までに1,000名以上が視聴）、(6) 研究班ホームページの設置を行った。

結論

上記の成果は、本邦における臨床的遺伝子診断の推進に大きく貢献すると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-12-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201117005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規遺伝性疾患発症機序の発見（POR異常症におけるプロモーター欠失、SHOX異常症におけるエンハンサー欠失、アロマターゼ過剰症におけるゲノム構造異常など）、インプリンティング疾患診断法の確立（Prader-Willi症候や第14染色体父性ダイソミー症候群）、ならびに次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析手法の開発（ターゲットエンリッチメントおよびアンプリコンシークエンスによるターゲットリシークエンス）が特筆される。
• 臨床的観点からの成果: 倫理的基盤の確立（小児遺伝学会や全国遺伝子医療部門連絡会議との連携による「遺伝学的検査の実施」と「試料の保存および研究使用について」の同意書・説明書案の作成）、遺伝カウンセリング体制の実態調査のまとめと下記のe-learning システムを用いた教育ツールの整備、遺伝子診断の臨床提供における経済的基盤整備の研究（NPO法人オーファンネットジャパンとかずさ研究所との協力体制の確立と遺伝子診断コストの低下は、臨床的遺伝子診断の普及に大きく貢献する。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の研究者による下記のガイドライン作成への貢献; 日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」2011年2月; 日本産科婦人科学会「着床前診断に関する見解」2010年6月; 日本神経学会「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン2009」2009年10月; 日本人類遺伝学会「一般市民を対象とした遺伝子検査に関する見解」2010年
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 遺伝医学系統講義 e-learningの計18講義の全国遺伝子医療部門連絡会議ホームページからの公開（現在までに1000名以上が視聴）。学術集会開催（5回）、シンポジウム発表、研究班ホームページの開設による情報発信。オーファンネットジャパン・ホームページの公開による活動紹介（ここを介して実施された成果が発表されている）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 10件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 200件
• 学会発表(国際学会等): 50件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 6件 ; 5回の学会開催、遺伝医学系統講義 e-learningの公開

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Dateki S, Kosaka K,Ogata T,et al.; Heterozygous OTX2 mutations are associated with variable pituitary phenotype.; J Clin Endocrinol Metab , 95 (2) , 756-764 (2010)
• 原著論文2: Fukami M, Maruyama T,Ogata T,et al.; Hypothalamic dysfunction in a female with isolated hypogonadotropic hypogonadism and compound heterozygous TACR3 mutations and clinical manifestation in her heterozygous mother.; Horm Res Peadiatr , 73 (6) , 477-481 (2010)
• 原著論文3: Fukami M, Nagai T,Ogata T,et al.; Anorectal and urinary anomalies and aberrant retinoic acid metabolism in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency.; Mol Genet Metab , 100 (3) , 269-273 (2010)
• 原著論文4: Dateki S, Fukami M,Ogata T,et al.; Mutation and gene copy number analyses of six pituitary transcription factor genes in 71 patients with combined pituitary hormone deficiency: identification of a single patient with LHX4 deletion.; J Clin Endocrinol Metab , 95 (8) , 4043-4047 (2010)
• 原著論文5: Kagami M, O'Sullivan MJ,Ogata T,et al.; The IG-DMR and the MEG3-DMR at human chromosome 14q32.2: hierarchical interaction and distinct functional properties as imprinting control centers.; PLoS Genet , 6 (6) (2010)
• 原著論文6: Yamazawa K, Nakabayashi K,Ogata T,et al.; Parthenogenetic chimaerism/mosaicism with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype.; J Med Genet , 47 (11) , 782-785 (2010)
• 原著論文7: Yamazawa K, Nakabayashi K,Ogata T,et al.; Androgenetic/biparental mosaicism in a girl with Beckwith-Wiedemann syndrome-like and upd(14)pat-like phenotypes. ; J Hum Genet , 56 (1) , 91-93 (2011)
• 原著論文8: Dateki S, Fukami M,Ogata T,et al. ; Identification of chromosome 15q terminal deletion with telomere sequences and its bearing on genotype-phenotype analysis.; Endocr J , 58 (3) , 155-159 (2011)
• 原著論文9: Fukami M, Shozu M,Ogata T,et al.; Aromatase excess syndrome: identification of cryptic duplications and deletions leading to gain-of-function of CYP19A1 and assessment of phenotypic determinants.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (6) , 1035-1043 (2011)
• 原著論文10: Nakamura M, Fukami M,Ogata T,et al.; Mamld1 knockdown reduces testosterone production and Cyp17a1 expression in mouse Leydig tumor cells. ; PLoS ONE , 6 (4) (2011)
• 原著論文11: Soneda S, Yazawa T,Ogata T,et al.; Proximal promoter of the cytochrome P450 oxidoreductase gene: identification of microdeletions involving the untranslated exon 1 and critical function of the SP1 binding site.; J Clin Endocrinol Metab , 96 (11) , 1881-1887 (2011)
• 原著論文12: Fukami M, Tsuchiya T,Ogata T,et al.; Complex genomic rearrangements in the SOX9 5' region in a patient with Pierre Robin sequence and hypoplastic left scapula.; Am J Med Genet A (2012)
• 原著論文13: Ogata T, Fukami M, Yoshida R,et al. ; Haplotype analysis of ESR2 in Japanese patients with spermatogenic failure. ; J Hum Genet (2012)
• 原著論文14: Fukami M*, Shozu M, Ogata T.; Molecular bases and phenotypic determinants of aromatase excess syndrome.; Int J Endocrinol (2012)
• 原著論文15: Ohshima J, Haruta M, Arai Y ,et al; Two candidate tumor suppressor genes, MEOX2 and SOSTDC1, identified in a 7p21 homozygous deletion region in a Wilms tumor. ; Genes Chromosomes Cancer. , 48 (12) , 1037-1050 (2009)
• 原著論文16: 福嶋義光; 遺伝子診療と倫理; 糖尿病学の進歩2009 , 45 , 86-89 (2009)
• 原著論文17: 福嶋義光; 遺伝子診療学とは．遺伝子診療学（第２版）遺伝子診断の進歩とゲノム治療の展望; 日本臨床 , 68 , 1-3 (2010)
• 原著論文18: 斎藤加代子; 日常診療に必要な臨床遺伝学と遺伝カウンセリング; 日本医師会雑誌 , 139 , 573-576 (2010)
• 原著論文19: Kobayashi T, Aoki Y,Matsubara Y,et al.; Molecular and clinical analysis of RAF1 in Noonan syndrome and related disorders: dephosphorylation of serine 259 as the essential mechanism for mutant activation. ; Hum Mutat , 30 , 496-510 (2009)
• 原著論文20: Kamada F, Aoki Y,Matsubara Y,et al.; A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene.; J Hum Genet , 56 , 34-40 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-21
• 更新日: 2016-10-03

収支報告書

• 文献番号: 201117005Z