ライフスタイルの変化に伴う妊娠希望時の妊孕性減弱に対する病態解明、新規診断法と治療法開発のための研究

文献情報

文献番号
201117003A
報告書区分
総括
研究課題名
ライフスタイルの変化に伴う妊娠希望時の妊孕性減弱に対する病態解明、新規診断法と治療法開発のための研究
課題番号
H21-子ども・一般-003
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
齊藤　英和(独立行政法人国立成育医療研究センター　病院　母性医療診療部　不妊診療科)
研究分担者(所属機関)
  • 苛原　稔(徳島大学大学院へルスバイオサイエンス研究部)
  • 小林　浩(奈良県立医科大学)
  • 末岡　浩(慶應義塾大学)
  • 楢原　久司(大分大学医学部)
  • 大須賀　穣(東京大学医学部)
  • 藤井　順逸(山形大学大学院医学系研究科)
  • 阿久津　英憲(独立行政法人国立成育医療研究センター　研究所 生殖・細胞医療研究部 )
  • 宮戸　健二(独立行政法人国立成育医療研究センター　研究所 生殖・細胞医療研究部 )
  • 岡村　匡史(独立行政法人国立国際医療研究センター研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
18,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
近年、ライフスタイルの変化により、挙児を希望する年齢が高齢化し妊孕性減弱が起こっている。本研究では、妊孕性減弱に対し科学的裏付けのあるエビデンスを獲得し、新しい診断法・治療法を開発し生殖医療の質を上げることを目的とした。
研究方法
高齢化に伴い不妊を引き起こす病態・因子は多種存在するため、多面的に研究する必要性があり、班員は各分担項目より研究を進めた。
結果と考察
１．ヒト顆粒膜細胞においてオートファジーの発現は壁側顆粒膜細胞より卵丘顆粒膜細胞に強く発現していた。
２．多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に対して検討した治療方針に従い、治療を行う事で７割の症例は妊娠が成立することが明らかとなった。
３．子宮内膜症の癌化の初期イベントとしてARID1AやHNF-1betaが関与していることが推定された。
４．加齢卵子では卵子細胞質体積は大きくなり，mtDNA copy数の減少も認めるため、胚のmtDNA密度の減少し胚発生低下する可能性がある。
５．子宮内膜症の病態形成のメカニズムには、DNAのメチル化やヒストンの脱アセチル化をはじめとするエピジェネティックス異常が関与していることが確認された。
６．子宮内膜症の病態においてIL-17FはIL-8, COX2の発現を促進し、TNFαとの同時添加により相乗的にIL-8産生を促進した。IL-17Fは子宮内膜症において炎症性サイトカインとして作用し病気の進展を促進することが示唆された。
７．Superoxide dismutase-1欠損精子は受精率が低く、早期に運動能が減衰した。Peroxiredoxin-4欠損マウスでは精巣の萎縮が見られ精子形成に遅延を示した。
８．加齢ES細胞を用いた体外培養実験系が有用な加齢と生殖システムの解析系になると思われた。
９．卵子と精子の細胞膜に存在するE-cadherinとβ-cateninは、卵子と精子の細胞融合に関与していることが示された。
１０．ACE2は精子受精過程、特に精子先体反応において、負の制御を行う重要な分子であると考えられる。さらに精子先体反応においてもRASカスケードが機能していることが示唆された。
結論
高齢者では多種の因子により、妊孕性減弱が誘起されている可能性が明らかとなり、診断法・治療法の開発の手がかりとなった。

公開日・更新日

公開日
2012-12-28
更新日
-

文献情報

文献番号
201117003B
報告書区分
総合
研究課題名
ライフスタイルの変化に伴う妊娠希望時の妊孕性減弱に対する病態解明、新規診断法と治療法開発のための研究
課題番号
H21-子ども・一般-003
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
齊藤　英和(独立行政法人国立成育医療研究センター　病院　母性医療診療部　不妊診療科)
研究分担者(所属機関)
  • 苛原　稔(徳島大学大学院へルスバイオサイエンス研究部)
  • 小林　浩(奈良県立医科大学)
  • 末岡　浩(慶應義塾大学)
  • 楢原　久司(大分大学医学部)
  • 大須賀　穣(東京大学医学部)
  • 藤井　順逸(山形大学大学院医学系研究科)
  • 阿久津　英憲(独立行政法人国立成育医療研究センター 研究所 生殖・細胞医療研究部 )
  • 宮戸　健二(独立行政法人国立成育医療研究センター 研究所 生殖・細胞医療研究部)
  • 岡村　匡史(独立行政法人国立国際医療研究センター研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
近年、ライフスタイルの変化により、挙児を希望する年齢が高齢化し妊孕性減弱が起こっている。本研究では、妊孕性減弱に対し科学的裏付けのあるエビデンスを獲得し、新しい診断法・治療法を開発し生殖医療の質を上げることを目的とした。
研究方法
高齢化に伴い不妊を引き起こす病態・因子は多種存在するため、多面的に研究する必要性があり、班員は各分担項目より研究を進めた。
結果と考察
１．ヒト顆粒膜細胞においては老化によりGSTT1が発現亢進しており、GSTT1強発現はStARの発現増加を抑制している。これにより、ホルモン産生が抑制されている可能性が示唆された。
２．多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の診断を明確にし、クロミフェン、メトフォルミン、低用量FSH療法、LOD、ARTを用いた総合的治療方針を示した。
３．子宮内膜症からの発癌にはP53の遺伝子異常は認められないが、p53パスウエイの異常と同じ現象が起こっていることが推察された。
４．卵老化には、卵子1個当たりのミトコンドリア遺伝子の有意な減少とミトコンドリア遺伝子の卵細胞質内の低密度化が関与していることが示唆された。
５．子宮内膜症の病態形成のメカニズムには、DNAのメチル化やヒストンの脱アセチル化をはじめとするエピジェネティックス異常が関与していることが分かった。
６．子宮内膜症の発症・進展メカニズムとして炎症と免疫系が重要であることを明らかにした。
７．Superoxide dismutase-1欠損胚は２細胞期で発生停止し、欠損精子は受精能が低く、早期に運動能が減衰した。
８．加齢モデル由来の胚より樹立した胚性幹細胞の解析より卵子の加齢が分化動態へ影響を及ぼすことを突き止めてきた。
９．卵子と精子の受精の分子メカニズムとして、CD9が卵子から膜構造体（エキソソーム）の構成因子として放出され、エキソソームとの相互作用によって精子が融合能力を獲得することを示した。
１０．ACE2は精子受精過程、特に受精能獲得において、負の制御を行う重要な分子であり、ACE2の機能阻害により上昇したアンギオテンシンIIは、濃度依存的に先体反応を亢進することが示唆された。
結論
高齢者では多種の因子により、妊孕性減弱が誘起されている可能性が明らかとなり、診断法・治療法の開発の手がかりとなった。

公開日・更新日

公開日
2012-12-28
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201117003C

成果

専門的・学術的観点からの成果
1.挙児を希望する年齢が高齢化しているために生じている妊孕性減弱に対し、そのいくつかの原因の機序を明らかにすることができた。これらは、妊孕性減弱に対する診断法・治療法の開発の手がかりとなった。
臨床的観点からの成果
1.普遍的に存在し、治療方針にも混乱が見られたPCOSの診断基準、治療方針を示すことにより、従来、多胎妊娠やOHSS等の副作用を合併することが多かったPCOSの治療において、これら副作用を軽減することが期待されている。また、不妊治療を前提としないPCOSに対する管理方針が示され、今後とも未婚、未産PCOS女性における発がんや生活習慣病予防に大きく寄与すると考えている。
2.高ＦＳＨ血症に対する、治療方針決定に寄与した。
ガイドライン等の開発
今回の研究成果をもとに不妊治療、PCOS、子宮内膜症に関する産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編2011が策定され、全国に普及した。
その他行政的観点からの成果
総合科学技術会議　第63回生命倫理専門調査会（平成２３年　９月２８日）
ヒト受精胚と生殖補助医療研究に関する倫理指針について報告
その他のインパクト
1. 講演：公開講演会「動物と植物の生殖のしくみ：その不思議な世界」名古屋大学理学南館大講堂　平成23年6月4日
2. シンポジウム開催（オーガナイザー）
公開講演会「蛍光タンパク質の発現と生命科学研究への応用」
名古屋大学理学南館大講堂　平成23年10月2日

発表件数

原著論文（和文）
7件
原著論文（英文等）
72件
その他論文(和文)
63件
その他論文(英文等)
41件
学会発表(国内学会)
151件
学会発表(国際学会等)
43件
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計3件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
2件
その他成果(普及・啓発活動)
10件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Ito M, Saito H, Takahashi Y, et al
Age-associated change in the subcellular localization of phosphorylated p38 MAPK in human granulosa cells
Mol Hum Reprod , 16 (12) , 928-937  (2010)
原著論文2
Ito M, Saito H, Takahashi Y, et al
GSTT1 is upregulated by oxidative stress through p38-MK2 signaling pathway in human granulosa cells: possible association with mitochondrial activity
Aging , 3 (12) , 1213-1223  (2011)

公開日・更新日

公開日
2016-10-03
更新日
-

収支報告書

文献番号
201117003Z