認知症の新規治療法開発に向けた硫化水素の動態に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201116022A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 認知症の新規治療法開発に向けた硫化水素の動態に関する研究
• 課題番号: H23-認知症・若手-006
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 渋谷 典広(独立行政法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所神経薬理研究部)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 認知症対策総合研究
• 研究開始年度: 平成23(2011)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 1,484,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　近年、神経変性疾患の治療を目的とした生理活性物質硫化水素の応用研究が進行している。認知症に対する利用が期待される一方で、内在性硫化水素の慢性的なクリアランス異常が脳障害を引き起こすとの報告がある。硫化水素を用いた治療法を開発するためには脳内のクリアランス評価が不可欠であると考え、アルツハイマー型認知症患者の死後脳を用いて硫化水素の動態に関する研究を行った。

研究方法

　生体内で生産された硫化水素はタンパク質と結合し貯蔵される。硫化水素の貯蔵量を調べるため、アルツハイマー病脳（神経原繊維変化ステージ6、老人斑ステージC、平均年齢：83.1、N=14）及び健常脳（神経原繊維変化ステージ1-2、老人斑ステージ0-A、平均年齢：82.2、N=16）における結合状態の硫化水素（結合型硫黄）を測定した。
　硫化水素の貯蔵量は、生産経路及び代謝経路によって規定される。クリアランス能を評価するため、脳内の生産酵素及び代謝酵素を定量した。
　本研究では死後脳検体が対象となるため、死の尊厳への配慮と篤志ご遺族への敬意を前提に取り扱うとともに、研究結果が篤志ご遺族へ不利益と危険性を及ぼす可能性について十分な配慮を払い遂行した。

結果と考察

　アルツハイマー病脳の結合型硫黄含量を健常脳と比較した結果、両群間の差は有意ではなく、硫化水素の貯蔵量に異常は認められなかった。硫化水素の生産酵素及び代謝酵素についても有意差は認められず、アルツハイマー型認知症においては健常脳と同等のクリアランス能が維持されていると判明した。
　認知障害の発症原因としては、初期段階における酸化ストレス及び炎症反応が指摘されている。硫化水素には酸化ストレスや炎症反応を抑制するはたらきが知られており、アミロイドβタンパク質による細胞障害を抑制する作用がin vitroにおいて確認されている。生体に投与した硫化水素の濃度を制御できれば、発症の予防や認知障害の軽減を目的とした利用が可能と思われる。硫化水素の実効性をin vivoにおいて検証していくことが今後の課題である。

結論

　アルツハイマー型認知症患者に対して硫化水素を適用できる可能性が示唆されたことから、この物質を利用した新規治療法の開発を支持する結論に至った。生体への影響や投与形態の検討など臨床応用を指向した研究・開発が求められる。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-08-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201116022C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 近年、生理活性物質硫化水素が認知症治療薬になり得ると期待される一方で、内在性硫化水素の慢性的なクリアランス異常が脳障害を引き起こすとの実状がある。硫化水素を用いた新規治療法を開発するためにはクリアランス評価が不可欠と考え、アルツハイマー型認知症患者の死後脳を用いて硫化水素の動態解析を行った。硫化水素の生産・貯蔵・代謝に関する生化学的解析の結果、アルツハイマー型認知症においては健常脳と同等のクリアランス能が維持されていると判明した。
• 臨床的観点からの成果: 末梢性疾患の治療を目的とした硫化水素の臨床試験は既に開始されている。アルツハイマー型認知症脳においては硫化水素クリアランスが健常脳と同程度であることから、当該疾患に対して硫化水素を適用できる可能がある。硫化水素は、（１）神経伝達の調節作用、（２）酸化ストレスからの細胞保護作用、（３）抗炎症作用などをもつ。認知症の新たな治療薬となり得るだけでなく、発症予防の観点からも有用性の高い物質である。
• ガイドライン等の開発: 該当なし。
• その他行政的観点からの成果: 従来とは異なる新たな観点から治療方法を提示できる可能性があり、認知症対策の推進に寄与し得る。
• その他のインパクト: 本研究内容について全国紙一社より取材を受けた。掲載時期は未定だが、生理活性物質硫化水素の医療応用に関する最近の動向を広く国民に公表できる可能性がある。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 3件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 2件 ; 総説. Shibuya N and Kimura H. Front Endocrinol(2013)4,87.
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mikami Y, Shibuya N, Kimura H et al.; Thioredoxin and dihydrolipoic acid are required for 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase to produce hydrogen sulfide.; Biochemical Journal , 439 (3) , 479-485 (2011); 10.1042/BJ20110841
• 原著論文2: Mikami Y, Shibuya N, Kimura Y et al.; Hydrogen sulfide protects the retina from light-induced degeneration by the modulation of Ca2+ influx.; The Journal of Biological Chemistry , 286 (45) , 39379-39386 (2011); 10.1074/jbc.M111.298208
• 原著論文3: Shibuya N, Koike S, Tanaka M et al.; A novel pathway for the production of hydrogen sulfide from D-cysteine in mammalian cells; Nature Communications , 4 (1366) (2013); 10.1038/ncomms2371

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: 2016-09-12

収支報告書

• 文献番号: 201116022Z