創薬化を目指したｇｌｙｐｉｃａｎ－３由来がんペプチドワクチン療法のエビデンス創出のための臨床試験

文献情報

• 文献番号: 201114023A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 創薬化を目指したｇｌｙｐｉｃａｎ－３由来がんペプチドワクチン療法のエビデンス創出のための臨床試験
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-臨床研究・一般-016
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 中面 哲也(独立行政法人国立がん研究センター 東病院 臨床開発センター がん治療開発部)

研究分担者(所属機関)

• 木下　平(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 古瀬　純司(杏林大学　医学部)
• 池田　公史(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 小西　大(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 小菅　智男(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 國土　典宏(東京大学医学部附属病院)
• 建石　良介(東京大学医学部附属病院)
• 石井　浩(がん研究会有明病院)
• 若林　剛(岩手医科大学)
• 河島　光彦(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 斎田　俊明(信州大学　医学部)
• 木庭　幸子(信州大学　医学部)
• 山崎　直也(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 尹　浩信(熊本大学　大学院)
• 中川原　章(千葉県がんセンター)
• 原　純一(大阪市立総合医療センター)
• 真部　淳(聖路加国際病院)
• 塩田　曜子(独立行政法人国立成育医療研究センター)
• 木下　義晶(九州大学　大学院医学研究院)
• 孝橋　賢一(九州大学　大学院医学研究院)
• 金森　豊(独立行政法人国立成育医療研究センター)
• 細野　亜古(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 吉川　史隆(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 永井　完治(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 佐藤　昇志(札幌医科大学　医学部)
• 吉村　健一(京都大学医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 55,378,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肝細胞がんを中心として、GPC3を発現するがんを対象にGPC3ペプチドワクチン療法の有効性を検証する様々な臨床試験を実施し、科学的エビデンスを創出して、製薬企業への導出、企業治験の実施、医薬品としての承認申請までの道のりを一気に短縮することを目指す。

研究方法

1. 肝細胞がんに対するGlypican-3ペプチドワクチンの臨床試験
2. ペプチドワクチン療法の効果をさらに高めるための基礎研究
3. 卵巣明細胞腺がんに対する臨床第Ⅱ相試験
4. 各種小児がんに対する臨床試験
5. 肺がんを対象としたペプチドワクチン療法の開発
6. 悪性黒色腫を対象としたペプチドワクチン療法の開発

結果と考察

GPC3ペプチドワクチン臨床第Ⅰ相試験における免疫学的および予後解析を行い、本療法が生存期間の延長においても、今後十分期待できるものである根拠を示すことができた。肝細胞がんの手術・ラジオ波焼灼療法での根治的治療後の再発予防を目指した第Ⅱ相試験は、順調に症例登録が進んでおり、早急な登録完了を目指す。GPC3ペプチドワクチン投与により著明な臨床効果がみられた患者末梢血中にはGPC3を発現するがん細胞を傷害できるGPC3特異的CTLも存在することが明らかとなった。新規CTL誘導法により、多くの患者に適応できるCTL療法が開発可能となる見込みを得た。H2-KbまたはH2-Db 拘束性 GPC3由来エピトープペプチドとしてmGPC3-1 127-136 (AMFKNNYPSL)を同定した。ペプチド腫瘍内注入は、将来的にペプチド特異的免疫療法の効果を増強する治療オプションとなる可能性を秘めた新戦略と考えられる。
卵巣明細胞腺がん患者においてもほぼ全例において免疫学的モニタリングにてワクチン投与前に比べ、ワクチン投与後でGPC3特異的CTLが末梢血中に増加していることが確認でき、安全性についても確認できつつある。1症例のみで短期間ではあるがワクチン投与中に臨床効果が得られた進行群症例が出現した。
小児がん領域でのGPC3ペプチドワクチン療法第Ⅰ相試験を開始した。今後強力な患者リクルートにより出来るだけ早期に試験を終了する。

結論

本研究班の強力な研究体制での質の高い臨床試験の遂行による科学的エビデンスの創出により、GPC3ペプチドワクチンの製薬企業への導出が実現した。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201114023B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 創薬化を目指したｇｌｙｐｉｃａｎ－３由来がんペプチドワクチン療法のエビデンス創出のための臨床試験
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-臨床研究・一般-016
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 中面 哲也(独立行政法人国立がん研究センター 東病院 臨床開発センター がん治療開発部)

研究分担者(所属機関)

• 木下　平(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 古瀬　純司(杏林大学　医学部)
• 池田　公史(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 小西　大(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 小菅　智男(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 國土　典宏(東京大学医学部附属病院)
• 建石　良介(東京大学医学部附属病院)
• 石井　浩(がん研究会有明病院)
• 若林　剛(岩手医科大学)
• 河島　光彦(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 斎田　俊明(信州大学　医学部)
• 木庭　幸子(信州大学　医学部)
• 山崎　直也(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 尹　浩信(熊本大学　大学院)
• 中川原　章(千葉県がんセンター)
• 原　純一(大阪市立総合医療センター)
• 真部　淳(聖路加国際病院)
• 塩田　曜子(独立行政法人国立成育医療研究センター)
• 木下　義晶(九州大学　大学院医学研究院)
• 孝橋　賢一(九州大学　大学院医学研究院)
• 金森　豊(独立行政法人国立成育医療研究センター)
• 細野　亜古(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 吉川　史隆(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 永井　完治(独立行政法人国立がん研究センター　東病院)
• 佐藤　昇志(札幌医科大学　医学部)
• 吉村　健一(京都大学医学部附属病院)
• 奥坂　拓志(独立行政法人国立がん研究センター　中央病院)
• 有賀　淳(東京女子医科大学)
• 高田　実(信州大学　医学部)
• 熊谷　昌明(独立行政法人国立成育医療研究センター)
• 水野　正一(国立健康・栄養研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

肝細胞がんを中心として、GPC3を発現するがんを対象にGPC3ペプチドワクチン療法の有効性を検証する様々な臨床試験を実施し、科学的エビデンスを創出して、製薬企業への導出、企業治験の実施、医薬品としての承認申請までの道のりを一気に短縮することを目指す。

研究方法

1. 肝細胞がんに対するGlypican-3ペプチドワクチンの臨床試験
2. 悪性黒色腫を対象としたペプチドワクチン療法の開発
3. 小児がんを対象としたペプチドワクチン療法の開発
4. 卵巣明細胞腺がんを対象としたペプチドワクチン療法の開発
5. 肺がんを対象としたペプチドワクチン療法の開発
6. ペプチドワクチン療法の効果をさらに高めるための基礎研究

結果と考察

国立がんセンター東病院において進行肝細胞がん患者を対象にGPC3ペプチドワクチン臨床第Ⅰ相試験を実施して、ワクチンの安全性と免疫学的有効性ならびに臨床効果を確認してきた結果、本研究期間内に製薬企業への導出が実現した。免疫学的および予後解析を行い、本療法が生存期間の延長においても、今後十分期待できるものである根拠を示すことができ、英文論文としてCCRに掲載された。本研究期間内には、陽子線治療との併用、予防ワクチンの開発を見据えたペプチド溶液のみワクチン、ソラフェニブとペプチドワクチン療法併用の有効性を評価するランダム化比較第Ⅱ相試験、肺扁平上皮がん、悪性黒色腫を対象とした臨床試験は実施できなかったが、肝細胞がんを対象とした3種類の臨床試験、卵巣明細胞腺がんを対象とした臨床試験では十分な成果が得られ、また、小児がんを対象とした臨床試験もスタートすることができた。その一方で、ペプチドワクチン療法単独ではまだ進行がんへの効果は限定的であり、さらに強力な免疫療法あるいは様々な治療法との併用などの臨床応用を目指した基礎研究も実施した。基礎研究から臨床試験へ、そしてまた基礎研究へという繰り返しが大切であるが、本研究では、臨床試験の結果に基づいた基礎研究も多数実施して成果を得た。

結論

本研究班の強力な研究体制での質の高い臨床試験の遂行による科学的エビデンスの創出により、GPC3ペプチドワクチンの製薬企業への導出が実現し、米国癌学会の一流誌に論文が掲載された。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201114023C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: GPC3ペプチドワクチン臨床第Ⅰ相試験において、本療法が生存期間の延長においても、今後十分期待できるものである根拠を示すことができた。その成果は英文論文としてClin. Cancer Res.に掲載された。GPC3ペプチドワクチンを投与された患者末梢血中にGPC3を発現するがん細胞を傷害できるGPC3特異的CTLが存在することを証明し、新規CTL誘導法により、多くの患者に適応できるCTL療法が開発可能となる見込みを得た。ペプチド腫瘍内注入により、ペプチド特異的免疫療法の効果を増強できた。
• 臨床的観点からの成果: 進行肝細胞がん患者を対象にGPC3ペプチドワクチンの臨床第Ⅰ相試験を実施して、安全性とほぼ全例でのペプチド特異的CTLの誘導効果を確認した。また、複数の症例でワクチン投与後の腫瘍内に多数のCTLの浸潤を確認できた。33例中1例ではあるが、著明な腫瘍縮小効果を認めた。以上の結果より製薬企業への導出が実現した。卵巣明細胞腺がん患者においてもほぼ全例でのペプチド特異的CTLの誘導効果を確認し、3症例で著明な腫瘍縮小効果を認めた。小児がん領域でもGPC3ペプチドワクチン療法第Ⅰ相試験を開始した。
• ガイドライン等の開発: 特記事項なし。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: GPC3ペプチドワクチンについては、テレビでは、平成21年10月27日テレビ朝日「たけしの本当は怖い家庭の医学」がんになっても長生きできるSP、平成22年1月27日MRO北陸放送「がん患者を救え！ペプチドワクチン」、平成22年5月4日テレビ朝日（関東エリア）「医療最前線 がんに負けない！」等に取り上げられ、週刊誌では、平成22年に週刊東洋経済、サンデー毎日、週刊ポスト、平成23年にテーミス、がんサポート、婦人公論別冊等、平成25年にがんサポート（連載「凄腕の医療人」）、に取り上げられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 57件
• その他論文(和文): 19件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 46件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shirakawa H, Kuronuma T, Nakatsura T, et al.; Glypican-3 is a useful diagnostic marker for component of Hepatocellular Carcinoma in Human Liver Cancer.; International Journal of Oncology , 34 , 649-656 (2009)
• 原著論文2: Shirakawa H, Suzuki H, Nakatsura T, et al.; Glypican-3 expression is correlated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma.; Cancer Science , 100 (8) , 1403-1407 (2009)
• 原著論文3: Hayashi E, Motomura Y, Nakatsura T, et al.; Detection of glypican-3 -specific CTLs in chronic hepatitis and liver cirrhosis.; Oncology Reports , 22 , 149-154 (2009)
• 原著論文4: Nobuoka D, Kato Y, Nakatsura T, et al.; Postoperative serum alpha-fetoprotein level is a useful predictor of recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma.; Oncology Reports , 24 (2) , 521-528 (2010)
• 原著論文5: Yoshikawa T, Nakatsugawa M, Nakatsura T, et al.; HLA-A2-restricted glypican-3 peptide-specific CTL clones induced by peptide vaccine show high avidity and antigen-specific killing activity against tumor cells.; Cancer Science , 102 (5) , 918-925 (2011)
• 原著論文6: Suzuki S, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Glypican-3 could be an effective target for immunotherapy combined with chemotherapy against ovarian clear cell carcinoma. ; Cancer Science , 102 (9) , 1622-1629 (2011)
• 原著論文7: Nobuoka D, Motomura Y, Nakatsura T, et al.; Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma induces glypican-3 peptide-specific cytotoxic T lymphocytes.; International Journal of Oncology , 40 (1) , 63-70 (2012)
• 原著論文8: Sawada Y, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Phase I trial of glypican-3-derived peptide vaccine for advanced hepatocellular carcinoma showed immunological evidence and potential for improving overall survival.; Clinical Cancer Research , 18 (13) , 3686-3696 (2012)
• 原著論文9: Sawada Y, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Remarkable tumor lysis in a hepatocellular carcinoma patient immediately following glypican-3-derived peptide vaccination: An autopsy case.; Human Vaccines and Immunotherapeutics , 9 (6) , 1228-1233 (2013)
• 原著論文10: Nobuoka D, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Intratumoral peptide injection enhances tumor cell antigenicity recognized by cytotoxic T lymphocytes: a potential option for improvement of antigen-specific cancer immunotherapy.; Cancer Immunology Immunotherapy , 62 (4) , 639-652 (2013)
• 原著論文11: Nobuoka D, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Peptide vaccines for hepatocellular carcinoma.; Human Vaccines and Immunotherapeutics , 9 (1) , 210-212 (2013)
• 原著論文12: Iwama T, Horie K, Nakatsura T, et al.; Identification of an H2-Kb or H2-Db restricted and glypican-3-derived cytotoxic T-lymphocyte epitope peptide.; International Journal of Oncology , 42 (3) , 831-838 (2013)
• 原著論文13: kohashi K, Nakatsura T, Kinoshita Y, et al.; Glypican 3 expression in tumors with loss of SMARCB1/INI1protein expression.; Human Pathology , 44 (4) , 526-533 (2013)
• 原著論文14: Nobuoka D, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Peptide intra-tumor injection for cancer immunotherapy：Enhancement of tumor cell antigenicity is a novel and attractive strategy.; Human Vaccines and Immunotherapeutics , 9 (6) , 1234-1236 (2013)
• 原著論文15: Tada Y, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Analysis of cytotoxic T lymphocytes from a patient with hepatocellular carcinoma who showed a clinical response to vaccination with a glypican-3-derived peptide.; International Journal of Oncology , 43 (4) , 1019-1026 (2013)
• 原著論文16: Ofuji K, Saito K, Nakatsura T, et al.; Critical analysis of the potential of targeting GPC3 in hepatocellular carcinoma.; Journal of Hepatocellular Carcinoma , 1 , 35-42 (2014)
• 原著論文17: Sawada Y, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al.; Programmed death-1 blockade enhances the antitumor effects of peptide vaccine-induced peptide-specific cytotoxic T lymphocytes.; International Journal of Oncology , 46 (1) , 28-36 (2015)
• 原著論文18: Sawada Y, Yoshikawa T,Nakatsura T, et al; Phase II study of the GPC3-derived peptide vaccine as an adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma patients.; OncoImmunology (2016)
• 原著論文19: Fujinami N, Yoshikawa T, Nakatsura T, et al; Enhancement ofantitumoreffectbypeptidevaccinetherapyin combination withanti-CD4antibody: Studyinamurinemodel.; Biochemistry and Biophysics Reports. , 5 , 482-491 (2016)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: 2017-06-20

収支報告書

• 文献番号: 201114023Z