新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニンの臨床導入

文献情報

• 文献番号: 201114020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニンの臨床導入
• 課題番号: H21-臨床研究・一般-013
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 江角 浩安(独立行政法人国立がん研究センター研究所)

研究分担者(所属機関)

• 大津　敦(独立行政法人国立がん研究センター東病院　臨床開発センター)
• 佐藤　暁洋(独立行政法人国立がん研究センター東病院　臨床開発センター)
• 池田　公史(独立行政法人国立がん研究センター東病院)
• 奥坂　拓志(独立行政法人国立がん研究センター中央病院)
• 畠　清彦(（財）癌研究会有明病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 48,033,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

既存の抗がん剤は、酸素供給や栄養供給が不足している腫瘍組織では有効性が極端に低くなる。そこで我々は、そういった腫瘍組織微小環境下で細胞障害性を最大に発揮する物質の探索を目的として、がん組織に特異的な適応反応を標的とした、正常組織に対して相対的に低毒性の抗腫瘍薬をスクリーニングしてきた。
天然物の中からこれまでにキガマイシン、アルクチゲニンなどを見いだしてきたが、本研究では、既に局方薬として登録されているゴボウシにアルクチゲニンが多く含まれる事に注目し、ゴボウシ抽出エキスによって、精製アルクチゲニンと同じ効果を得られる事を確認し、さらに臨床ですい臓がんに対する標準治療薬として用いられているゲムシタビン、TS-1との併用効果についても検討し、研究成果の早期の臨床導入を目的とした。

研究方法

アルクチゲニンとその配糖体アルクチンをアルクチゲニン換算で総量の約10％含有する牛蒡子の抽出法をクラシエ製薬株式会社との共同研究で開発、最適化した。この製法に関しては製法特許を取得した。この製剤GBS-01を用い、ゲムシタビン不応転移性膵がん患者を対象とした臨床第I/II相試験を行った。本試験のエンドポイントは、一義的には第Ⅰ相部分：DLTの発現頻度、第Ⅱ相部分：奏効割合、セカンダリーエンドポイントは、第Ⅰ相部分：有害事象発生割合、薬物動態学的パラメータ、第Ⅱ相部分：有害事象発生割合、無増悪生存期間、全生存期間である。

結果と考察

平成２３年度末までには、通常のフィボナッチの変法（3+3コホート）を採用し、各投与量レベル3-6名とした第一相部分のレベル３（最高投与量）まで進行し、DLTは観察されず、極めて良好な安全性が証明された。レベル２、３名の症例のうち４週目では全員SD、そのうち１例は８週目でPRとなり、２０週目までPRが維持されている。レベル３の症例は６例を登録し経過観察中である。

結論

当初、初歩的薬物動態から蓄積毒性の可能性を再試験したために計画よりやや遅れた。しかし、蓄積毒性の可能性は否定された。また、臨床では、極めて高い安全性が示唆された。現在進行中なので断言は出来ない。臨床第一相部分で有効例が観察されたのは極めて有望なことで、第II相試験では有効性が示されるものと確信できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201114020B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新しく発明された概念に基づく抗がん剤アルクチゲニンの臨床導入
• 課題番号: H21-臨床研究・一般-013
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 江角 浩安(独立行政法人国立がん研究センター研究所)

研究分担者(所属機関)

• 大津　敦(独立行政法人国立がん研究センター東病院　臨床開発センター)
• 佐藤　暁洋(独立行政法人国立がん研究センター東病院　臨床開発センター)
• 池田　公史(独立行政法人国立がん研究センター東病院)
• 奥坂　拓志(独立行政法人国立がん研究センター中央病院)
• 畠　清彦(（財）癌研究会有明病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（臨床研究推進研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

既存の抗がん剤は、酸素供給や栄養供給が不足している腫瘍組織では有効性が極端に低くなる。そこで我々は、そういった腫瘍組織微小環境下で細胞障害性を最大に発揮する物質の探索を目的として、がん組織に特異的な適応反応を標的とした、正常組織に対して相対的に低毒性の抗腫瘍薬をスクリーニングしてきた。
天然物の中からこれまでにキガマイシン、アルクチゲニンなどを見いだしてきたが、本研究では、既に局方薬として登録されているゴボウシにアルクチゲニンが多く含まれる事に注目し、ゴボウシ抽出エキスによって、精製アルクチゲニンと同じ効果を得られる事を確認し、さらに臨床ですい臓がんに対する標準治療薬として用いられているゲムシタビン、TS-1との併用効果についても検討し、研究成果の早期の臨床導入を目的とした。

研究方法

アルクチゲニンとその配糖体アルクチンをアルクチゲニン換算で総量の約10％含有する牛蒡子の抽出法をクラシエ製薬株式会社との共同研究で開発、最適化した。この製法に関しては製法特許を取得した。この製剤GBS-01を用い、ゲムシタビン不応転移性膵がん患者を対象とした臨床第I/II相試験を行った。本試験のエンドポイントは、一義的には第Ⅰ相部分：DLTの発現頻度、第Ⅱ相部分：奏効割合、セカンダリーエンドポイントは、第Ⅰ相部分：有害事象発生割合、薬物動態学的パラメータ、第Ⅱ相部分：有害事象発生割合、無増悪生存期間、全生存期間である。

結果と考察

平成２３年度末までには、通常のフィボナッチの変法（3+3コホート）を採用し、各投与量レベル3-6名とした第一相部分のレベル３（最高投与量）まで進行し、DLTは観察されず、極めて良好な安全性が証明された。レベル２、３名の症例のうち４週目では全員SD、そのうち１例は８週目でPRとなり、２０週目までPRが維持されている。レベル３の症例は６例を登録し経過観察中である。

結論

当初、初歩的薬物動態から蓄積毒性の可能性を再試験したために計画よりやや遅れた。しかし、蓄積毒性の可能性は否定された。また、臨床では、極めて高い安全性が示唆された。現在進行中なので断言は出来ない。臨床第一相部分で有効例が観察されたのは極めて有望なことで、第II相試験では有効性が示されるものと確信できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-29
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201114020C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日本発の全く新しいカテゴリーの抗がん剤の実用化目前となった。
• 臨床的観点からの成果: 日本発の全く新しいカテゴリーの抗がん剤の実用化目前となった。; 医師主導治験平成２５年３月より開始され順調に推移している。予定された37例を超え39例が登録された。経過観察中である。また、がん幹細胞への選択的効果が期待されることが分かったので、そのPOC取得のための拡大第II相試験を準備中である。
• ガイドライン等の開発: 無し
• その他行政的観点からの成果: 無し
• その他のインパクト: 無し

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 15件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 5件 ; 「出願」計5件
• その他成果(特許の取得): 5件 ; 1)特願2009-079590 2)PCT/JP2010/051701 3)特願2010-505497 4)特願2010-215118 5)特願2012-069964
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Esumi H et al.; KRAS mutations detected by the amplification refractory mutation system-Scorpion assays strongly correlate with therapeutic effect of cetuximab.; Br J Cancer. , 105 (3) , 403-406 (2011)
• 原著論文2: Esumi H et al.; Identification of chrysosplenetin from vitex negundo as a potential cytotoxic agent against PANC-1 and a panel of 39 human cancer cell lines (JFCR-39).; Phytother. Res. , 25 (12) , 1770-1775 (2011)
• 原著論文3: Esumi H et al.; Hypoglycemic/hypoxic condition in vitro mimicking the tumor microenvironment markedly reduced the efficacy of anticancer drugs.; Cancer Sci. , 102 (5) , 975-982 (2011)
• 原著論文4: Esumi H et al.; Biased Discordance of KRAS Mutation Detection in Archived Colorectal Cancer Specimens Between the ARMS-Scorpion Method and Direct Sequencing.; Jpn J Clin Oncol. , 41 (2) , 239-244 (2011)
• 原著論文5: Esumi H et al.; Feasibility and Robustness of Amplification Refractory Mutation System (ARMS)-based KRAS Testing Using Clinically Available Formalin-fixed, Paraffin-embedded Samples of Colorectal Cancers. ; Jpn J Clin Oncol. , 41 (1) , 52-56 (2011)
• 原著論文6: Esumi H et al.; Sucrose nonfermenting AMPK-related kinase (SNARK) mediates contraction-stimulated glucose transport in mouse skeletal muscle. ; Proc Natl Acad Sci U S A. , 107 (35) , 15541-15546 (2010)
• 原著論文7: Esumi H et al.; The NADH-fumarate reductase system, a novel mitochondrial energy metabolism, is a new target for anticancer therapy in tumor microenvironments. ; Ann N Y Acad Sci. , 1201 , 44-49 (2010)
• 原著論文8: Esumi H et al.; Study on the constituents of Mexican propolis and their cytotoxic activity against PANC-1 human pancreatic cancer cells.; J Nat Prod. , 73 (4) , 623-627 (2010)
• 原著論文9: Esumi H et al.; Mitochondrial inhibitors show preferential cytotoxicity to human pancreatic cancer PANC-1 cells under glucose-deprived conditions.; Biochem Biophys Res Commun. , 392 (3) , 460-466 (2010)
• 原著論文10: 江角浩安; 遺伝子を標的とした医薬品の開発 低酸素反応を標的とした医薬品の開発; 最新医学 臨床遺伝子学 , 64 , 228-241 (2009)
• 原著論文11: Esumi H et al.; Cytotoxic constituents of soymida febrifuga from myanmar. ; J Nat Prod. , 72 (9) , 1631-1636 (2009)
• 原著論文12: Esumi H et al.; Regulation of succinate-ubiquinone reductase and fumarate reductase activities in human complex II by phosphorylation of its flavoprotein subunit.; Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. , 85 (7) , 258-265 (2009)
• 原著論文13: Esumi H et al.; Chemical constituents of propolis from myanmar and their preferential cytotoxicity against a human pancreatic cancer cell line.; J Nat Prod. , 72 (7) , 1283-1287 (2009)
• 原著論文14: Esumi H et al.; Improvement of radiation-induced healing delay by etanercept treatment in rat arteries.; Cancer Sci , 100 (8) , 1550-1555 (2009)
• 原著論文15: Esumi H et al.; Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis Time-of-Flight mass spectrometry. ; Cancer Res , 69 (11) , 4918-4925 (2009)
• 原著論文16: Esumi H et al.; Autophagy and cancer: Dynamism of the metabolism of tumor cells and tissues. ; Cancer Lett. , 278 (2) , 130-138 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201114020Z