免疫疾患治療に資する小分子医薬創出を指向した核内受容体モデュレーターの創出と評価

文献情報

文献番号

201109014A

報告書区分

総括

研究課題名

免疫疾患治療に資する小分子医薬創出を指向した核内受容体モデュレーターの創出と評価

課題番号

H23-政策探索・若手-004

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

加来田　博貴(国立大学法人　岡山大学　岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

大橋　俊孝(国立大学法人　岡山大学　岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
大塚　正人(国立大学法人　岡山大学　自然生命科学研究支援センター)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（政策創薬探索研究）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

5,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では，免疫疾患治療に資する小分子型治療薬候補創出，またその手法提示を目的とした創薬研究を展開した．申請者は副作用発現などを理由に見捨てられていた過去の創薬ターゲットに着目し，有機化学先導的に副作用発現を軽減しつつ所望の薬効を発揮しうる医薬候補物質創出に興味をもった．これを申請者は「リバイバル創薬」と称している．本申請課題では，その一環として行ってきた核内受容体研究，中でもレチノイドX受容体（RXR）を分子標的に，そのモデュレーター創出から薬効評価，副作用評価について一貫して実施した．

研究方法

申請者はRXRパーシャルアゴニストCBt-PMNを創出し，自己免疫疾患治療効果が期待される制御性T細胞誘導能を確認している．本化合物の長期投与における副作用発現を調べる目的で，5週齢の雄雌SDラットを購入し，平均体重が揃うように群分けしたのち，毎朝10時に体重測定後，30 mg/kg/dayでの投与を28日間施した．次に，CBt-PMNをシードとする構造展開を行った．病態モデルについては，TPA誘発皮膚炎（乾癬様）モデル，TNBS誘発クローン病モデル，さらにコラーゲン抗体を用いたコラーゲン抗体誘発関節炎モデルをマウスを用いて作成した．

結果と考察

CBt-PMNは，30 mg/kg/dayでの経口投与であれば，RXRフルアゴニストに見られる体重増加や肝肥大を生じないこと，さらに生化学的血液検査で，副作用発現は生じにくいことが示された．CBt-PMNがRXRパーシャルアゴニスト活性を示す要因について調べたところ，CBt-PMNよりも低濃度で効果の見られるRXR パーシャルアゴニスト1d （CBTF-PMN）の創出に至った．CBt-PMNならびに1d （CBTF-PMN）を用いたTPA乾癬様皮膚炎モデル，またTNBS誘発クローン病様モデルマウスを用いた実験により，CBt-PMNの薬効は極めて弱い一方で，1dに顕著な薬効が認められた．

結論

CBt-PMNは長期投与で副作用がみられないものの，本試験で評価したTPA誘発皮膚炎，またTNBS誘発クローン病モデルでは顕著な効果は認められなかった．一方で，CBt-PMNのRXRパーシャルアゴニスト活性を示すメカニズム研究を通じ，CBt-PMNより低濃度でRXR活性化能を示す新たなRXRパーシャルアゴニスト1d （CBTF-PMN）の創出に成功した．さらに，本化合物がTPA誘発皮膚炎，またTNBS誘発クローン病モデルにおいて顕著な薬効を示すことを見出した，このデータをもとに，特許出願に至っていた．