難治がんに対する標的バイオ医薬の探索技術の確立と開発研究を支援する研究基盤の構築

文献情報

文献番号

201109009A

報告書区分

総括

研究課題名

難治がんに対する標的バイオ医薬の探索技術の確立と開発研究を支援する研究基盤の構築

課題番号

H23-政策探索・一般-009

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

青木　一教(独立行政法人国立がん研究センター　研究所　遺伝子免疫細胞医学研究分野)

研究分担者(所属機関)

田川　雅敏(千葉県がんセンター　)
濱田　洋文(東京薬科大学　生命科学部)
水口　裕之(大阪大学大学院薬学研究科)
水野　正明(名古屋大学医学部附属病院)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（政策創薬探索研究）

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成27(2015)年度

研究費

30,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

研究目的
がんを標的するバイオ医薬（ベクター）の探索技術を、ベクター・腫瘍細胞・生体反応の３つの観点から開発する。これらの技術を統合し、個々の症例に最適ながん標的ベクターや腫瘍溶解ウイルスを開発するシステムを確立する。

研究方法

方法
べクター側からの検討として、1)多種多様なペプチドをファイバー上に提示するアデノウィルス(Ad)ライブラリーを用いて、がん細胞に対する標的ベクターを探索した。また、2)外来遺伝子の特異的転写調節領域の転写活性を解析し、それを用いた制限増殖型Adを構築した。腫瘍細胞側からの検討としては、3)イミュノトキシン(iTox)活性を指標として新たな標的抗原と抗体の樹立を行った。ベクターの生体反応の検討では、4)Adベクター感染後の、非特異的なAd遺伝子の発現を解析した。さらに、5)腫瘍標的型Adベクターについて、臨床面から評価する仕組みの構築を目指した。

結果と考察

結果
1) 膵がん培養細胞と腹膜播種動物モデルにおいて、Adライブラリーのスクリーニングを行い、膵がんに対して4-10倍感染効率が高い標的ベクターを同定した。2) 腫瘍特異的な遺伝子発現を可能にするためにミッドカイン遺伝子等の転写調節領域を決定し、転写調節領域を用いた制限増殖型Adがヒト腫瘍に特異的殺細胞効果を発揮することを示した。3) CEACAM、TROP2、CD44などがん標的化治療への応用が有望な抗原・抗体セットを樹立した。4) 非増殖型Adベクター感染後、E4やpIX遺伝子が有意に発現することを明らかとした。また、VA-RNAs欠損Adベクターを作製することに成功した。5) 安全性の評価に焦点をあてて当該ベクターの安全性の評価項目を選定し、その評価を効率よく行うためにDesign Buildup Teamの組織化を提案した。

結論

結論
Adライブラリーが、個別化標的ベクターを開発する基盤として有用であることを示した。特異的転写領域による制限増殖型Adウイルスに、標的リガンドを組み合わせることにより、腫瘍溶解Adの標的化をはかる。また、iTox系を用いたスクリーニングにより有望な細胞表面抗原の同定が見込まれ、標的ベクター開発に応用していく。VA-RNAs欠損Adベクターは、IFN産生を誘導しない安全なベクターとして期待される。さらに、腫瘍標的Adベクターを、ファースト・イン・マン臨床試験に使用できる仕組みを提案した。