文献情報
文献番号
201109006A
報告書区分
総括
研究課題名
ｒａｓがん遺伝子産物の新規立体構造情報に基づくがん分子標的治療薬の開発
課題番号
H23-政策探索・一般-006
研究年度
平成23(2011)年度
研究代表者(所属機関)
片岡 徹(神戸大学 大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 分子生物学分野)
研究分担者(所属機関)
- 島 扶美(神戸大学 大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 分子生物学分野)
- 閨 正博(神戸天然物化学株式会社 創薬化学部)
- 田村 厚夫(神戸大学 大学院理学研究科 化学専攻)
- 熊坂 崇(高輝度光科学研究センター（SPring-8） 利用促進部門)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（政策創薬探索研究）
研究開始年度
平成23(2011)年度
研究終了予定年度
平成27(2015)年度
研究費
60,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
我々は、背景となる研究において、Rasの特異的ポケット構造情報に基づく独自の大規模Ras阻害物質探索研究を通じて、担がん動物において強力な腫瘍増殖抑制効果を示し低毒性かつ経口薬適性に優れたリード化合物を同定した。本年度は、この保有リードの特許出願を完了し、構造最適化研究の効率的推進のためのパートナー（製薬企業）を選定する。また、出願済み特許化合物とRasとの結合認識機構の解析を通じて理論的構造最適化研究を推進し、リードの構造空間拡大を図るとともに作用メカニズムの詳細な解析を通じて新規薬効を探る（先行開発）。さらに、最近決定した新規ポケット構造情報に基づく新たなスクリーニングも開始し、新規母核構造を探索する（後行開発）。
研究方法
先行開発：1. 多核多次元NMRによる化合物－Ras複合体の立体構造解析と構造情報を用いたリードの理論的構造最適化、2. Rasを介するシグナル伝達系へのリードの作用機序解析、3. 転移がん動物モデルを用いたリードのがん転移抑制作用の評価と作用機序解析。
後行開発：出願済み特許記載の新規ポケット構造情報を用いたインシリコスクリーニングと実験的活性検証による新規ヒットの探索。
後行開発：出願済み特許記載の新規ポケット構造情報を用いたインシリコスクリーニングと実験的活性検証による新規ヒットの探索。
結果と考察
先行開発：保有リードに係る化合物特許出願を5月に完了（特願2011-105613）。多核多次元NMRにより化合物－Ras複合体の立体構造を決定し化合物の結合様式を解明した。この構造情報に基づいたフラグメントリンク法により、新規誘導体をデザイン・合成・活性検証した結果、リードの構造空間が拡大し特許強化が可能になった。リードの作用機序解析により、リードは複数の標的蛋白質及び上流のRas調節因子との結合の阻害を通じて極めて効率的にRasのシグナル伝達を阻害することが明らかになった。また、新たな薬効として腫瘍転移抑制作用が確認され、転移関連遺伝子の発現抑制も見い出した。
後行開発：出願済み特許（2件）記載の新規ポケット構造情報に基づく新たなスクリーニングにより新規母核構造を有する複数のヒットを同定した。
後行開発：出願済み特許（2件）記載の新規ポケット構造情報に基づく新たなスクリーニングにより新規母核構造を有する複数のヒットを同定した。
結論
先行開発については、協力研究パートナーと共同で複合体の立体構造情報を利用した理論的構造最適化をさらに推進し現リードの活性を上回る新規誘導体を創出する。後行開発で得られた新規ヒットについては、初期構造展開を通じて真のヒットの見極めが必要である。
公開日・更新日
公開日
2012-07-02
更新日
-