糖尿病の新規バイオマーカーに基づく診断法と蛋白質構造解析に立脚した新規治療法の開発

文献情報

文献番号

201107012A

報告書区分

総括

研究課題名

糖尿病の新規バイオマーカーに基づく診断法と蛋白質構造解析に立脚した新規治療法の開発

課題番号

H23-バイオ・一般-006

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

門脇　孝(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)

研究分担者(所属機関)

原　一雄(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)
窪田　直人(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)
脇　裕典(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)
高本　偉碩(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)
横山　茂之(独立行政法人理化学研究所　生命分子システム基盤研究領域)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究(創薬バイオマーカー探索研究)

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

30,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

日本人2型糖尿病感受性遺伝子としてTCF7L2, KCNQ1などが同定されたが、これら2型糖尿病感受性遺伝子の発現や機能の低下・亢進のいずれが糖尿病発症の原因となるのかほとんど解明されていない．本研究では，①テーラーメード医療の実用化に向けた2型糖尿病感受性遺伝子の発現・機能異常の解明と新規バイオマーカーに基づく診断法の開発，②2型糖尿病感受性遺伝子がコードする蛋白質の構造解析に立脚した創薬シーズの探索と新規治療法の開発を目指す．

研究方法

2型糖尿病感受性遺伝子に着目し，(A)ヒト組織を活用したトランスクリプトーム解析・エピゲノム解析，(B)遺伝子操作動物を用いた機能解析，(C)蛋白質の結晶構造解析を実施した．

結果と考察

(A) 皮下脂肪と内臓脂肪で発現レベルが異なる遺伝子を多数見出し, 主成分分析では皮下脂肪と内臓脂肪は明確に分離されることを確認した．2型糖尿病・メタボリックシンドロームの病態形成にとって，内臓脂肪の果たすユニークな役割が示唆された．また，FAIRE-seq解析とChIP-seq解析を施行し，脂肪細胞特異的な転写制御領域を同定した．さらに，脂肪細胞特異的FAIRE領域のDNA配列のモチーフ解析により，分化制御因子のunbiasedな解析を行い，新規制御因子を同定した．
(B)TCF7L2に着目して，TCF7L2の機能低下型遺伝子操作マウスを作製・解析した．その結果，TCF7L2は膵β細胞量の制御を通じてインスリン分泌に重要な役割を果たしていることを見出した．
(C)KCNQ1に着目し，立体構造解析のアプローチで糖尿病発症との関わりを調べるために，各種の細胞・無細胞発現系でKCNQ1/KCNEs共発現とタンパク質安定性を探索した．その結果，無細胞合成系でのKCNQ1/KCNE複合体の安定発現を見出し，比較的高純度の標品を得た．

結論

今後とも多面的な研究アプローチを有機的に推進することで，糖尿病の新規バイオマーカーに基づく診断法と蛋白質構造解析に立脚した新規治療法の開発を目指す．