特異体質性薬物性肝障害における免疫学的因子の作用機序解明と予測試験系の開発研究

文献情報

文献番号

201107007A

報告書区分

総括

研究課題名

特異体質性薬物性肝障害における免疫学的因子の作用機序解明と予測試験系の開発研究

課題番号

H23-バイオ・一般-001

研究年度

平成23(2011)年度

研究代表者(所属機関)

横井　毅(国立大学法人　金沢大学　医薬保健研究域薬学系)

研究分担者(所属機関)

中島　美紀(国立大学法人　金沢大学　医薬保健研究域薬学系)
深見　達基(国立大学法人　金沢大学　医薬保健研究域薬学系)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究(創薬バイオマーカー探索研究)

研究開始年度

平成23(2011)年度

研究終了予定年度

平成25(2013)年度

研究費

30,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

　医薬品の開発において、初めてヒトに投与するPhase I 試験で予期せぬ肝障害の発現によって開発中止になる場合が、現在でも少なくない。さらに、上市後に初めて重篤な肝障害が発現する例も少なくない。こうした特異体質性薬物性肝障害の原因は解明されておらず、予測試験系も無く、医薬品開発の大きな障害となっており、前臨床試験における予測試験系の開発が待たれている。本研究では、臨床で実際に使用されており、肝障害報告薬について、薬物性肝障害のモデル動物を作成・確立し、免疫学的因子の関与を評価し、予測試験系の構築を目的とする。

研究方法

　　臨床で肝障害が報告されており、重要性の高い薬について、マウスに対する投与法を工夫することによって、肝障害を惹起する系を確立する。単回投与による急性毒性および、連投による亜急性毒性の系を構築する。投与量および時間経緯依存的な様々な因子の変動について、初期のonsetと後期の増悪を想定した解析を行った。

結果と考察

　　以下の内容について、新たな結果を得る事ができ学会発表や論文発表を行った。（1）ジクロキサシリンによる肝障害にIL-4が関与していること。(2)ハロタンによる肝障害にIL-17が関与しており、その発症の性差の原因は、CXCL1ケモカインの発現量に依存していること。(3)フルタミドによる肝障害マウスモデルを確立し、Th2細胞の関与を明らかにした。(4)α-ナフチルイソチオシアネート誘導性肝障害モデルマウスでは、IL-17の強い関与が見いだされた。(5)アシルグルクロナイドの免疫毒性の検討系を提案することができた。(6)カルバマゼピン誘導性肝障害のモデル動物を亜急性毒性の連投系で確立することができた。(7)NASHおよびsteatosisモデルマウスにおける肝障害の緩解におけるタモキシフェンの役割を明らかにした。さらに多くの項目について、論文発表には至っていない多くの項目の研究が進行中である。

結論

　　多くの臨床薬において、稀に発症する肝障害を、正常マウスを用いてモデルを確立するとともに、総合的に遺伝子・蛋白発現変動を検討し、初期の肝障害発症および、後期の増悪因子の解析を行うことができ、今後、バイオマーカーの確立を目指す。アシルグルクロン酸抱合体の毒性評価系をin vitroで立ち上げることができた。今後さらに、検出系を進化させ、ヒトin vivoにおける毒性発現の予測を目指す。