化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Q）SAR）およびカテゴリーアプローチの実用化に関する研究

文献情報

文献番号

201035013A

報告書区分

総括

研究課題名

化学物質リスク評価における（定量的）構造活性相関（（Q）SAR）およびカテゴリーアプローチの実用化に関する研究

課題番号

H21-化学・一般-002

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

本間　正充(国立医薬品食品衛生研究所　変異遺伝部)

研究分担者(所属機関)

林　真((財)食品農医薬品安全性評価センター)
江馬　眞((独)産業技術総合研究所)
広瀬　明彦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)
小野　敦(国立医薬品食品衛生研究所　総合評価研究室)
吉田　緑(国立医薬品食品衛生研究所　病理部)
宮島　敦子(国立医薬品食品衛生研究所　医療機器部)
森田　健(国立医薬品食品衛生研究所　安全情報部)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康安全確保総合研究分野化学物質リスク研究

研究開始年度

平成21(2009)年度

研究終了予定年度

平成23(2011)年度

研究費

33,310,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では、(定量的)構造活性相関((Q)SAR)やカテゴリーアプローチの化学物質行政における利用の実用化に向け、（Q）SAR評価モデルの改良や、適用範囲の拡充、カテゴリーアプローチの安全性評価における利用法・有用性の検証を行い、得られた成果をもとに化学物質評価に適用するためのガイダンス作成を目的として研究を進めた。

研究方法

本年度は、染色体異常試験（CA）について医薬品で検討されている試験最高濃度低減化の妥当性検証、in vivo染色体異常アラートの構築、組織代謝シミュレータの検討を、一方、反復毒性について標的臓器毒性アラートの構築、肝毒性予測モデルの精度向上、新規化学物質において報告された病理組織学的所見の分類を、さらにジメチルアニリン異性体についてカテゴリーアプローチ適用の検討を行った。

結果と考察

CA最高濃度低減化は、一般化学物質においても適用可能であり、低減化によりCAモデルの予測精度は向上した。組織代謝シミュレータTIMESでは合理的な反応性代謝物が生成されることが確認できた。一方、in vivo遺伝毒性の予測の検討では、解毒ロジックの追加の必要性が示された。in vitro染色体異常予測アラートのうち、in vivo染色体異常に適した7種のアラートが特定された。反復毒性試験における標的臓器毒性(脾臓、骨髄、および、甲状腺毒性)について、4種のRapid Prototypeアラートの構築に成功した。肝毒性予測モデルについて、特徴部分構造と計算記述子を組み合わせることで精度向上が可能であることが示された。病理組織学的所見の解析により最も毒性が観察された臓器は肝臓、続いて腎、胃であることが明らかとなった。ジメチルアニリンの6構造異性体についてカテゴリーとして評価することの妥当性が示され、OECD高生産量既存化学物質点検プログラム評価書を作成した。

結論

In vivo毒性の予測において、染色体異常に関しては、組織代謝や解毒ロジックを組み合わせることで精度の向上が可能である。一方、一般毒性に関しては、類似物質の情報が得られる場合にはカテゴリー評価が有用であり、さらに、標的臓器や病理所見等からの毒性の種類を細分化してそれぞれについてモデル構築を行うとともに、現在、OECDで検討が進められているAOP型のアプローチと組み合わせることで安全性評価に適用可能である。