化学物質の有害性評価手法の迅速化、高度化に関する研究-網羅的定量的大規模トキシコゲノミクスデータベースの維持・拡充と毒性予測評価システムの実用化の為のインフォマティクス技術開発-

文献情報

文献番号

201035012A

報告書区分

総括

研究課題名

化学物質の有害性評価手法の迅速化、高度化に関する研究-網羅的定量的大規模トキシコゲノミクスデータベースの維持・拡充と毒性予測評価システムの実用化の為のインフォマティクス技術開発-

課題番号

H21-化学・一般-001

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

菅野　純(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター毒性部)

研究分担者(所属機関)

北野　宏明(特定非営利活動法人システム・バイオロジー研究機構)
北嶋　聡(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター毒性部 )
相崎　健一(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター毒性部 )

研究区分

厚生労働科学研究費補助金健康安全確保総合研究分野化学物質リスク研究

研究開始年度

平成21(2009)年度

研究終了予定年度

平成23(2011)年度

研究費

51,300,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

分子メカニズムに依拠した毒性予測評価システムの実用化の最終段階として、先行研究にて構築済みの100以上の化合物についての約280実験の延べ3.5億遺伝子情報からなるトキシコゲノミクスデータベース（PercellomeDB）及び毒性学的意味付けを網羅的に抽出するプログラム群を基盤に、「毒性と直結したネットワークの反応」という結論を導き出すことを可能にする遺伝子発現ネットワーク（GExNW）描出技術の開発と、毒性予測評価システムの実用化を目指す。

研究方法

トランスクリプトーム(T.ome)データは、国立医薬品食品衛生研究所・動物実験の適正な実施に関する規程に則り、尚且つ照明時間等を厳密に管理して行った動物実験で組織サンプルを採取し、Percellome法(BMC Genomics. 7, 64, 2006 / 特許取得済 / 細胞１個当たりのmRNAコピー数として発現値を得る方法)を適用したマイクロアレイ解析で生成した。研究に用いる主なアルゴリズム及びプログラムは独自に開発した。

結果と考察

局所のGExNW描出としては、野生型及びダイオキシン受容体（AhR）ホモ欠失マウスにおいて、2種類のAhRリガンド投与によるT.omeの差分解析を行い、また自律的なGExNW描出としては、成熟期マウスの肝及び視交叉上核の概日性についてのT.ome解析を実施し、新規知見を得た。インフォマティクス開発として、既知情報との対比、データベースから情報を導出する技術として、特徴的な発現を示す遺伝子を自動抽出する独自アルゴリズムRSortの改良と、これを元にした実験間共通変動遺伝子の高速抽出プログラムPercellomeExplorerを開発した。一方、大規模データから初期反応GExNWを描出する手法として、独自のクラスタリング技術（AGCT）など基本推定手法と解析プログラムの改良を進めた。さらにインターラクトーム抽出とネットワークの自動描画を試み、良好な結果を得た。

結論

PercellomeDBを構成する全ての化学物質を対象とした遺伝子発現反応の総当たり評価が、用量および時間を考慮して厳密に実施できるようになった。この技術は新規化学物質の毒性メカニズム解析に応用可能であり、これに基づいた毒性評価の試用を開始している。またインフォマティクスによるネットワーク構造の自動生成研究も順調に進捗している。