前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と環境化学物質に対する感受性の解明

文献情報

文献番号
201035005A
報告書区分
総括
研究課題名
前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と環境化学物質に対する感受性の解明
課題番号
H20-化学・一般-005
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
岸　玲子(北海道大学　環境健康科学研究教育センター)
研究分担者(所属機関)
  • 水上　尚典(北海道大学　大学院医学研究科　産科・生殖医学)
  • 遠藤　俊明(札幌医科大学　産婦人科学)
  • 千石　一雄(旭川医科大学　産婦人科学)
  • 野々村　克也(北海道大学　大学院医学研究科　腎泌尿器外科学)
  • 有賀　　正(北海道大学　大学院医学研究科　小児科学)
  • 梶原　淳睦(福岡県保健環境研究所　保健科学部生活化学課)
  • 松村　　徹(いであ株式会社　環境創造研究所)
  • 石塚　真由美(北海道大学　大学院獣医学研究科　毒性学)
  • 吉岡　英治(北海道大学　大学院医学研究科　公衆衛生学)
  • 佐々木　成子(北海道大学　大学院医学研究科　公衆衛生学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
44,960,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
妊婦を対象に，前向きコホート研究で妊娠中の母親への環境化学物質曝露が先天異常、胎児発育や新生児の甲状腺機能、および生後の乳幼児への発達や健康状態に及ぼす影響を解明して，健康障害を予防する方策を明らかにする。
研究方法
北海道内約40産科施設の協力により妊婦を対象に前向きコホートを設定し，産科医が記載した新生児個票から先天異常有病率を調べた。曝露評価のために，甲状腺ホルモンと類似した構造により生体内で甲状腺ホルモンレセプターと結合して残留あるいは甲状腺ホルモン作用をかく乱する可能性があるOH-PCB類およびヒトでの科学的な根拠がこれまでほとんどなかったビスフェノールA(BPA)，4-ノニルフェノール(NP)分析法の開発を行った。母体血，母乳中ダイオキシン・PCB類をHRGC/HRMS法で測定し，胎児発育や児の免疫機能への影響を評価した。
結果と考察
(1) 平成22年10月末までに新生児個票が提出された16,878名のうち，先天異常の児総数は318名，マーカー異常228名，その他の異常118名，先天異常を有する児の出産頻度は1.88%であった。また，在胎22週以降の出産16,629件では，先天異常のある児は274名，有病率は1.65%であった。(2) LC/MS/MSを用いてOH-PCB類を誘導体化せずに，微量血液からダイオキシン・PCB，OH-PCB類を一斉に分析する測定法が開発できた。さらに，微量試料中BPAを同位体希釈LC/MS/MS法で迅速処理，高精度で測定する生体試料分析法を開発した。(3)エストロゲン様PCBs，その他のPCBs，非ダイオキシン様PCBs(58異性体)，および総PCBs(70異性体)と出生時体格との有意な関連は認められなかったが，初産女児群で，エストロゲン様作用PCBs濃度と出生時身長とに有意な正の関連が認められた。(4)先天異常の原因であり交絡要因となる葉酸の代謝に関与する遺伝子多型では，非喫煙妊婦で5,10-MTHFR遺伝子AC/CC型と比較して喫煙妊婦でAA型 では出生時体重が有意に低下し，男児の低下が女児より大きかった。
結論
本研究により微量血液からダイオキシン・PCB，OH-PCB類の一斉分析ができることから，多種類の化学物質の測定が可能である。汚染実態の解明とともに、先天異常、胎児発育、および生後の乳幼児への発達や健康状態に及ぼす化学物質による暴露影響とリスクが解明できる。また，血中BPAの分析方法を確立できたことから，ヒトでの科学的な根拠がこれまでほとんどなかったBPAの生殖内分泌系、神経系への健康リスク評価が可能となる。

公開日・更新日

公開日
2011-05-30
更新日
-

文献情報

文献番号
201035005B
報告書区分
総合
研究課題名
前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と環境化学物質に対する感受性の解明
課題番号
H20-化学・一般-005
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
岸　玲子(北海道大学　環境健康科学研究教育センター)
研究分担者(所属機関)
  • 水上　尚典(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 遠藤　俊明(札幌医科大学　医学部)
  • 千石　一雄(旭川医科大学　医学部)
  • 櫻木　範明(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 野々村　克也(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 有賀　　正(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 石塚　真由美(北海道大学　大学院獣医学研究科)
  • 梶原　淳睦(福岡県保健環境研究所　保健科学部)
  • 松村　　徹(いであ株式会社　環境創造研究所)
  • 湯浅　資之(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 吉岡　英治(北海道大学　大学院医学研究科)
  • 佐々木　成子(北海道大学　大学院医学研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
妊婦を対象に，前向きコホート研究で妊娠中の母親への環境化学物質曝露が先天異常、胎児発育や新生児の甲状腺機能、および生後の乳幼児への発達や健康状態に及ぼす影響を解明して，健康障害を予防する方策を明らかにする。
研究方法
北海道内約40産科施設の協力により妊婦を対象に前向きコホートを設定し，産科医が記載した新生児個票から先天異常有病率を調べた。母体血，母乳中ダイオキシン・PCB類をHRGC/HRMS法，母体血中有機フッ素化合物をLC/MS/MS法，母体血中有機塩素系農薬濃度をGC/HRMS法またはGC/NCIMS法で測定し，胎児発育や児の免疫機能への影響を評価した。
結果と考察
(1)新生児個票が提出された16,878名のうち，先天異常総数は318名，マーカー異常228名，その他の異常118名，先天異常を有する児の頻度は1.88%であった。(2) 母体血中総PCDFs濃度，総PCDDs TEQ，総PCDFs TEQ，総 PCDDs/PCDFs TEQ，総TEQが上昇すると男児で出生時体重が有意に減少した。異性体別では，2,3,4,7,8-PeCDFで出生時体重に有意な減少が認められた。有機フッ素化合物はPFOS濃度と出生時体重に負の関連があり，女児において顕著であった。(3)母体血中ダイオキシン類濃度が高いほど男児で臍帯血中IgE濃度が低く，生後18ヵ月までの中耳炎のリスクが上がった。PFOS/PFOA濃度は生後18ヵ月までのアレルギー症状，感染症の累積罹患率と関連は認められなかった。(4)PFOS濃度が高くなると妊婦のTSH値は低下し，新生児のTSH値は男児で高かった。(5)有機塩素系農薬は全検体からディルドリン，クロルデン，ノナクロル，DDT，DDE，ヘプタクロルエポキシド，HCB，β-HCHが検出された。(6)先天異常の原因であり交絡要因となる妊娠初期血清葉酸値の平均は7.69ng/ml，うち3.0ng/ml未満は0.4%，3.0~6.0ng/mlは30.4%であった。葉酸サプリメント摂取は2003年には6.7%であったのが，2005年には15.0%と増加していた。葉酸の代謝に関与する遺伝子多型では，非喫煙妊婦で5,10-MTHFR遺伝子AC/CC型と比較して喫煙妊婦でAA型 では出生時体重が有意に低下し，男児が女児より低下が大きかった。
結論
ﾀﾞｲｵｷｼﾝ類，有機ﾌｯ素化合物と有機塩素系農薬の胎児期曝露は，出生体重や免疫系に影響を与えることが示された。

公開日・更新日

公開日
2011-05-31
更新日
-

行政効果報告

文献番号
201035005C

成果

専門的・学術的観点からの成果
本研究で得られた先天異常発生率は，わが国で初めての大規模な地域病院ベース前向きコーホートによる非常に貴重な情報である。本研究の協力医療機関は，北海道全域の大学・専門および一般の産科病院までさまざまな規模の施設であることから，一般的な地域の有病率を把握する上で，他に例のない非常に重要なデータと考えられる。また，妊婦の母体血，母乳中のPCB・ダイオキシン類異性体濃や有機フッ素系化合物濃度3000人分を超える検体数で測定したわが国唯一の研究でもあり，POPsの次世代影響を探る上で学術的意義は極めて高い。
臨床的観点からの成果
葉酸不足が神経管欠損等の先天異常や胎児発育遅延の原因となることが海外では報告されているが，日本人妊婦を対象とした研究はまだないため，厚生労働省は海外の知見を参考に妊娠可能な女性に対して葉酸摂取を奨励してきた。本研究では，妊娠初期の全妊婦の葉酸値測定を行い，検査結果を返却して担当医の妊婦指導の一助に役立てている。2003年には6.7%であった葉酸サプリメントの摂取が2005年15.0%，2012年32.6%に経年的に増加しており，妊娠中の葉酸摂取の必要性が認知されてきたことが示された。
ガイドライン等の開発
環境汚染が相対的に低いとされる北海道において，低濃度レベルのPCB・ダイオキシン類や有機フッ素化合物曝露濃度を妊婦の母体血，臍帯血および母乳を用いて正確に測定したことで，わが国の妊婦と新生児の胎内POPs曝露の実態が初めて解明された。これにより，日本国における環境化学物質規制に関するガイドライン作成や基準値策定のための貴重な科学的根拠を提供できる。
その他行政的観点からの成果
わが国の出生時体重は年々減少し，この30年間で約200g減少した。低出生時体重の割合も上昇傾向にあり，平成21年は男8.5%，女10.8%であった。本研究では，胎児期のPCB・ﾀﾞｲｵｷｼﾝ類や有機ﾌｯ素化合物曝露が低体重に関連しさらにその性差を初めて明らかにした。また妊娠女性の喫煙と，代謝にかかわる遺伝的個体差が出生時体重を-350ｇ以上低下させた。成人期糖尿病等が低出生時体重に由来するという最近の報告を鑑みれば，低出生時体重の予防は将来の生活習慣病予防にも資することになる。
その他のインパクト
世界的に子どもの成長発達に関わる環境保健の重要性は増してきており，わが国の保健・環境領域でも研究や対策の必要性が求められている。本研究による前向きバースコーホートはわが国初で最大規模のものであり，本研究の経験は今後のわが国が進めようとしている子どもの環境保健の参考事例として活用できる。例えば，環境省は本研究のやり方をモデルのひとつとして平成22年度に全国規模でのバースコーホート立ち上げた。

発表件数

原著論文（和文）
1件
原著論文（英文等）
12件
その他論文(和文)
3件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
21件
学会発表(国際学会等)
10件
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
金澤　文子、宮下　ちひろ、岸　玲子、他
北海道の妊婦の全血中POPs系農薬の濃度-「環境と子どもの健康に関する北海道研究」
日本衛生学雑誌 , 66 (1) , 95-107  (2011)
原著論文2
Miyashita C, Sasaki S, Kishi R. et al.
Effects of prenatal exposure to dioxin-like compounds on allergies and infections during infacy.
Environ Res. , 111 (4) , 551-558  (2011)
10.1016/j.envres.2011.01.021
原著論文3
Kishi R, Sasaki S, Minakami H. et al.
Cohort Profile:The Hokkaido Study on Environment and Children's Health in Japan.
Int J Epidemiol. , 40 (3) , 611-618  (2011)
10.1093/ije/dyq071
原著論文4
Sata F, Kurahashi N, Kishi R. et al.
Genetic Polymorphisms of 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase 3 and the Risk of Hypospadias.
J Sex Med. , 7 (8) , 2729-2738  (2011)
10.1111/j.1743-6109.2009.01641.x
原著論文5
Todaka T, Hirakawa H, Furue M. et al.
Relationship between the concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and polychlorinated biphenyls in maternal blood and those in breast milk.
Chemosphere. , 78 (2) , 185-192  (2010)
10.1016/j.chemosphere.2009.09.047
原著論文6
Konishi K, Sasaki S, Kishi R. et al.
Prenatal exposure to PCDDs/PCDFs and dioxin-like PCBs in relation to birth weight.
Environ Res. , 109 (7) , 906-913  (2009)
10.1016/j.envres.2009.07.010
原著論文7
Kajiwara J, Todaka T, Hori T. et al.
Concentrations of polychlorinated biphenyls (PCBs) in blood and breast milk collected from 125 mothers in Hokkaido, Japan.
Organohal Comp. , 71 , 957-960  (2009)
原著論文8
Tobiishi K, Todaka T, Hirakawa H, Kajiwara J. et al.
Measurement method for hydroxylated polychlorinated biphenyls (OH-PCBs) in blood by LC/MS/MS.
Organohal Comp. , 71 , 2920-2923  (2009)
原著論文9
Washino N, Saijo Y, Kishi R. et al.
Correlations between prenatal exposure to perfluorinated chemicals and reduced fetal growth.
Environ Health Perspect. , 117 (4) , 660-667  (2009)
10.1289/ehp.11681
原著論文10
Todaka T, Hori T, Furue M.
Congener-specific analysis of non-dioxin-like polychlorinated biphenyls in blood collected from 195 pregnant women in Sapporo City, Japan.
Chemosphere. , 73 , 923-931  (2008)
10.1016/j.chemosphere.2008.06.071
原著論文11
Todaka T, Hirakawa H, Furue M.
Concentrations of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and dioxin-like polychlorinated biphenyls in blood and brest milk collected from 60 mothers in Sapporo City, Japan.
Chemosphere. , 72 , 1152-1158  (2008)
10.1016/j.chemosphere.2008.03.050
原著論文12
Kajiwara J, Todaka T, Furue M.
Dioxin and related chemicals concentrations in blood and breast milk collected from 125 mothers in Hokkaido, Japan.
Organohalogen Compounds. , 70 , 1594-1596  (2008)
原著論文13
Todaka T, Hori T, Furue M.
Concentration and congener profile of non-dioxin-like polychlorinated biphenyls in blood collected from 195 pregnant women in Sapporo City, Japan.
Organohalogen Compounds. , 70 , 1597-1600  (2008)

公開日・更新日

公開日
2016-06-08
更新日
-

収支報告書

文献番号
201035005Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
174,120,000円
(2)補助金確定額
174,120,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 0円
人件費・謝金 0円
旅費 0円
その他 0円
間接経費 0円
合計 0円

備考

備考
差額2,343円は預金利息によるものである。

公開日・更新日

公開日
2018-05-29
更新日
-