医薬品による有害事象の発生における個人差の要因に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201034009A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 医薬品による有害事象の発生における個人差の要因に関する研究
• 課題番号: H20-医薬・一般-014
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 頭金 正博(国立医薬品食品衛生研究所 医薬安全科学部)

研究分担者(所属機関)

• 杉山　雄一(東京大学大学院薬学系研究科)
• 山本　弘史(国立がん研究センター中央病院)
• 東　雄一郎(国立医薬品食品衛生研究所　医薬安全科学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 6,880,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

医薬品による副作用の発症に個人差が生じる機構を、薬物動態学的観点から解析するとともに、抗がん剤の投与患者での症例情報を用いて副作用に寄与している患者背景因子を明らかにすることを目的とした。

研究方法

医薬品による副作用の発生に関与することが知られている薬物トランスポーターに着目して、副作用の発症における個人差が生じる要因を解析するとともに、トランスポーターが関与する臨床薬物間相互作用の情報を収集し、それらの強度をin vitro試験系の結果から予測する研究を行った。また、抗がん剤のソラフェニブおよびカペシタビンによる副作用の一つである手足症候群の発症と患者背景因子、治療効果、予防・対処方法との関係について、国立がん研究センターでの実診療での症例情報を用いて後方視的に検討した。

結果と考察

医薬品よる副作用の発症における個人差が生じる要因を薬物トランスポーターに着目して解析した。まず、トランスポーターが関与する臨床薬物間相互作用の情報を収集し、それらの強度をin vitro試験系の結果から予測する研究を行い、相互作用の強度を半定量的に予測可能な手法を開発した。また、P-糖タンパク質の甲状腺ホルモンによる遺伝子転写調節機構を解析し、甲状腺ホルモン受容体による発現誘導に必須の新たな制御領域を遺伝子転写調節領域で発見した。さらに、抗がん剤のソラフェニブおよびカペシタビンについて、国立がん研究センターでの実診療での症例情報を用いて副作用としての手足症候群と関連するデータ集積を行い、副作用の発生状況と治療効果について後方視的に検討したところ、カペシタビンによる手足症候群発症に影響を及ぼす患者背景因子は確認できなかったが、カペシタビンの治療効果と手足症候群の発症との間に関連性が示唆された。また、ソラフェニブによる手足症候群の発症は開始投与量の違いと相関することが示唆された。

結論

医薬品による副作用の発生に関与することが知られている薬物トランスポーターに着目して、副作用の発症における個人差が生じる要因を解析し、薬物間相互作用の発生を予測することが可能であることを示した。抗がん剤の服用患者での診療記録データを用いて副作用に関連するデータ集積を行い、副作用発症と関連する患者背景因子を探索する調査方法を確立した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-26
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201034009B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 医薬品による有害事象の発生における個人差の要因に関する研究
• 課題番号: H20-医薬・一般-014
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 頭金 正博(国立医薬品食品衛生研究所 医薬安全科学部)

研究分担者(所属機関)

• 杉山　雄一(東京大学大学院薬学系研究科)
• 山本　弘史(国立がん研究センター中央病院)
• 斎藤　充生(国立医薬品食品衛生研究所　医薬安全科学部)
• 東　雄一郎(国立医薬品食品衛生研究所　医薬安全科学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

抗がん剤投与患者での症例情報を用いて副作用に寄与している患者背景因子を明らかにするとともに、医薬品による副作用発症に個人差が生じる機構を、薬物動態学的観点から解析することを目的とした。

研究方法

医薬品による副作用の発生に関与している薬物トランスポーターに着目して、副作用の発症における個人差が生じる要因を遺伝薬理学的観点から解析するとともに、薬物トランスポーターの機能変動が医薬品の体内動態にどの程度の影響を与えるのかを検討する評価モデルを用いて、末梢臓器での医薬品暴露量の予測手法の開発を行った。また、抗がん剤による副作用であるInfusion Reactionや手足症候群の発症と患者背景因子、治療効果、予防・対処方法との関係について、国立がんセンターでの診療録データを用いて後方視的に検討した。

結果と考察

副作用の発症に関与している薬物トランスポーターであるP-糖蛋白の発現量の個人差が生じる要因を、遺伝子転写制御の観点から検討し、遺伝子転写調節領域にある一塩基置換やDNAメチル化によってP-糖タンパク質の発現量が異なる可能性を示した。また、薬物トランスポーターの機能変動が基質となる医薬品の体内動態にどの程度の影響を与えるのかを検討する評価モデルを用いて、末梢臓器での医薬品の暴露量を予測したところ、組織への取り込み過程にトランスポーターが関与している場合、その機能阻害は末梢臓器への医薬品暴露を増加させ、薬効の増強・副作用の発現のリスクが高くなることを明らかにした。また、国立がん研究センターの実診療での症例情報を用いて抗がん剤による副作用としてのInfusion Reactionや手足症候群と関連するデータ集積を行い、副作用の発現状況と治療効果について後方視的に検討したところ、トラスツズマブによるInfusion Reactionの発症とカペシタビンによる手足症候群の発症には抗がん効果との関連性が示唆された。

結論

副作用の個人差が生じる機構において重要な要因である薬物の臓器暴露量を推定するモデルの構築が可能であること、臓器暴露量に影響をあたえる薬物トランスポーターの発現量に遺伝的要因が関与していることが示された。また、一般臨床で集積された症例情報を後ろ向きに解析する方法によって、副作用発現に関連した薬剤疫学的検討を行うことができ、予備的調査としては有用であることが示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201034009C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 一般臨床から集積されたがん化学療法の電子的な医療情報を後ろ向きに解析する方法によって、医薬品の副作用に関連した薬剤疫学的研究を比較的簡便に実施可能であることが示された。また、副作用の個人差が生じる機構において重要な要因である薬物の臓器暴露量を推定するモデルの構築が可能であること、および臓器暴露量に影響をあたえる薬物トランスポーターの発現量の個人差に一塩基置換等の遺伝的要因が関与していることが示された。
• 臨床的観点からの成果: 国立がん研究センター中央病院の電子カルテや処方データより医療情報を収集し、抗悪性腫瘍剤の使用による副作用の発症での患者背景因子や治療効果との関係を後方視的に検討した。その結果、トラスツズマブによるInfusion Reactionの発症とカペシタビンによる手足症候群の発症には抗腫瘍効果との間に関連性があることが示唆された。また、ソラフェニブによる手足症候群の発症には開始投与量との間に関連性があることが示唆された。
• ガイドライン等の開発: 現時点では国内の審議会等では該当なし。本研究課題での薬物の臓器暴露量を推定するモデルの構築に関する研究成果が米国FDAのWhite Paper "Membrane transporters in drug development"で参考にされた。
• その他行政的観点からの成果: 厚生労働省は医薬品の安全対策等に医療関係データベースを活用するため、「電子化された医療情報データベースの活用による医薬品等の安全・安心に関する提言（日本のセンチネル・プロジェクト）について」とする報告書を平成22年に公表し、平成23年度から「日本のセンチネル・プロジェクト」を実施する予定である。本研究の電子化された医療情報データベースを用いた医薬品の副作用に関する薬剤疫学研究の成果は、「日本のセンチネル・プロジェクト」を実施する際の基盤的データとして活用された。
• その他のインパクト: 本研究課題での添付文書に関する研究成果の一部が薬事日報（2009年3月9日）「Next ステージ 企業と医師、薬剤師に意識調査－添付文書に対する意識にギャップ」に掲載された。また、薬物の臓器暴露量を推定するモデルの構築に関する研究成果の一部が、2008年10月に開催されたFDA Critical Path Drug Transporter Workshopにて発表された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 15件
• 学会発表(国際学会等): 2件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kurose K, Saeki M, Tohkin M, et al; Thyroid hormone receptor mediates human MDR1 gene expression - Identification of the response region essential for gene expression.; Arch. Biochem. Biophys. , 474 , 82-90 (2008)
• 原著論文2: Saeki M, Kurose K, Tohkin M, et al; Identification of the functional vitamin D response elements in the human MDR1 gene.; Biochem. Pharmacol. , 76 , 531-542 (2008)
• 原著論文3: Saeki M, Kurose K, Hasegawa R, et al; Functional analysis of genetic variations in the 5′-flanking region of the human MDR1 gene.; Molecular Genetics and Metabolism , 102 , 91-98 (2011)
• 原著論文4: Azuma Y, Hata K, Sai K, et al; Significant association between hand-foot syndrome and efficacy of capecitabine in patients with metastatic breast cancer.; Biol Pharm Bull. , 35 (5) , 717-724 (2012)
• 原著論文5: Sai K, Hanatani T, Azuma Y, et al; Development of a detection algorithm for statin-induced myopathy using electronic medical records. ; J Clin Pharm Ther. , 38 (3) , 230-235 (2013)
• 原著論文6: Hanatani T, Sai K, Tohkin M, et al; An algorithm for the identification of heparin-induced thrombocytopenia using a medical information database.; J Clin Pharm Ther. , 38 (5) , 423-428 (2013)
• 原著論文7: Hanatani T, Sai K, Tohkin M, Segawa K, Kimura M, Hori K, Kawakami J, Saito Y.; A detection algorithm for drug-induced liver injury in medical information databases using the Japanese diagnostic scale and its comparison with the Council for International Organizations of Medical Sciences.; Pharmacoepidemiol Drug Saf. , 23 (9) , 984-988 (2014); 10.1002/pds.3603

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: 2015-06-09

収支報告書

• 文献番号: 201034009Z