生体内埋設型医療機器の素材に係わる生物学的な安全性評価に関する研究-発がん性を主体とした再評価と国際調和-

文献情報

• 文献番号: 201034002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 生体内埋設型医療機器の素材に係わる生物学的な安全性評価に関する研究-発がん性を主体とした再評価と国際調和-
• 課題番号: H20-医薬・一般-003
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 関田 清司(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部動物管理室)

研究分担者(所属機関)

• 児玉　幸夫(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター　毒性部)
• 高木　篤也(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター　毒性部)
• 大室　弘美(武蔵野大学　薬学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 9,100,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

人体に埋植される生体由来を含む種々の人工材料の安全性に関する従来の動物実験の問題点を見直すこと、及び、可能性としての「細菌共存環境」がげっ歯類特有の異物好発がん性の誘因であることを検証するとともに、異物発がんメカニズムを遺伝子レベルで明らかにする。

研究方法

p53遺伝子ヘテロ欠失(p53+/-)無菌マウスを作製し、板状ガラスの皮下移植手術を実施、その発癌率を調べる。また、埋植手術の術野の厳重消毒と簡易消毒の異物発がんに及ぼす影響を、p53+/-マウスを用いて調べる。埋植部位の組織を対象に定量的マイクロアレイ解析法(Percellome法)を用いて遺伝子発現を調べる。実験動物の手術時の術野の無菌性、術後感染制御等に関する海外情報を収集する。

結果と考察

p53+/-無菌マウスにガラス板の埋植手術を行い、その発がん率を調べたところ、カプランマイヤー法では有意差は認められなかったが、腫瘍サイズが有意に無菌マウスで小さいことが明らかとなった。また、術野の厳重消毒と簡易消毒の比較では、カプランマイヤー法では有意差は認められなかったが、腫瘍サイズが厳重消毒群で有意に小さいことが明らかとなった。マイクロアレイ解析の結果、炎症・免疫、線維化、酸化的ストレス、Wntシグナル等の遺伝子発現増加を明らかにした。埋設材料の有害性に関する海外情報を実験動物の倫理的取り扱いに関するガイドライン及び大学等の実験動物倫理委員会の規定等から収集した。

結論

埋植材料の異物発がん実験において細菌環境の制御と術野の消毒処置の重要性が明らかとなった。異物発がん機序を明らかにするため、埋植周囲組織のマイクロアレイ解析を実施し、変動遺伝子を同定した。異物発がん性試験の適切な実施には、げっ歯類の生存手術に関するガイドラインの遵守が必要であると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201034002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 生体内埋設型医療機器の素材に係わる生物学的な安全性評価に関する研究-発がん性を主体とした再評価と国際調和-
• 課題番号: H20-医薬・一般-003
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 関田 清司(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部動物管理室)

研究分担者(所属機関)

• 児玉　幸夫(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター　毒性部)
• 高木　篤也(国立医薬品食品衛生研究所　安全性生物試験研究センター　毒性部)
• 大室　弘美(武蔵野大学　薬学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

人体に埋植される生体由来を含む種々の人工材料の安全性に関する従来の動物実験の問題点を見直すこと、及び、可能性としての「細菌共存環境」がげっ歯類特有の異物好発がん性の誘因であることを検証するとともに、異物発がんメカニズムを遺伝子レベルで明らかにする。

研究方法

p53遺伝子ヘテロ欠失(p53+/-)無菌マウスを作製し、板状ガラスの皮下移植手術を実施、その発癌率を調べる。また、埋植手術の術野の厳重消毒と簡易消毒の異物発がんに及ぼす影響を、p53+/-マウスを用いて調べる。埋植部位の組織を対象に定量的マイクロアレイ解析法(Percellome法)を用いて遺伝子発現を調べる。国内のGLP適合施設における手術時の術野の無菌性並びに術後感染制御等に関するアンケート調査、海外のGLP適合安全性試験受託施設の手術を伴う試験の実地調査及び実験動物の手術時の術野の無菌性、術後感染制御等に関する海外情報を収集する。

結果と考察

p53+/-無菌マウスにガラス板の埋植手術を行い、その発がん率を調べたところ、カプランマイヤー法ではコンベンショナルな条件で飼育したマウスと有意差は認められなかったが、腫瘍サイズが有意に無菌マウスで小さいことが明らかとなった。また、術野の厳重消毒と簡易消毒の比較では、カプランマイヤー法では有意差は認められなかったが、腫瘍サイズが厳重消毒群で有意に小さいことが明らかとなった。マイクロアレイ解析の結果、炎症・免疫、線維化、酸化的ストレス、Wntシグナル等の遺伝子発現増加を明らかにした。埋設材料の有害性に関する調査研究のため、手術を伴う試験の実地調査及び情報収集を行った結果、国内のGLP適合施設でのヒトと動物の手術環境の違いを明らかにした。海外のGLP適合安全性試験受託施設を訪問した結果、当該施設における実験動物の手術環境は、ヒトの手術時とほぼ同等であった。海外の大学等の施設の動物倫理委員会（IACUC）のガイドライン等を調査した結果、ヒトの手術環境、設備及び術者の手技等とほぼ同等であった。

結論

埋植材料の異物発がん実験において細菌環境の制御と術野の消毒処置の重要性が明らかとなった。異物発がん機序を明らかにするため、埋植周囲組織のマイクロアレイ解析を実施し、変動遺伝子を同定した。また、調査研究として国内外の医療素材の移植実験関連情報を整理した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201034002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 人体に埋植される生体由来を含む種々の人工材料の安全性に関する従来の動物実験の問題点ならびに、「細菌共存環境」がげっ歯類特有の異物好発がん性の誘因であることを動物実験により検証したとともに、異物発がんメカニズムを遺伝子レベルで明らかにするため、定量的マイクロアレイ解析を実施し、炎症・免疫、酸化的ストレス、線維化等に関与する遺伝子群の発現増加を明らかにした。さらに、国内外海外の動物実験施設の手術環境の調査を行ない、関連情報を収集整理した。
• 臨床的観点からの成果: げっ歯類を用いた埋植材料の安全性試験は、通常、埋植材料を動物の上背部皮下に埋植し、長期にわたり観察する。その結果、動物では異物発がんを引き起こすが、ヒトにおける発がんの報告は皆無に等しく、発がん感受性に明らかな種差が存在する。また、異物発がんメカニズムについては未だ明らかになっていない。本研究の推進により、これらのメカニズムを科学的に検証することは、開発促進と安全性向上の両面から患者にとって有益であると考える。
• ガイドライン等の開発: 該当無し
• その他行政的観点からの成果: ヒトに埋設して使用する医療機器の開発においては、安全性に関する非臨床試験を行い、ヒトに使用する前に当該医療機器の材料の安全性を確認する必要がある。この非臨床試験ガイドラインしてOECD 化学物質テストガイドラインやISO10993［医療機器の生物学的評価方法(テストガイドライン)］などが知られている。埋設材料の発がん性の種差の原因を明らかにすることは、ヒトへの外挿性を含む埋設物の安全性評価の向上に繋がるものである。
• その他のインパクト: 該当無し

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 0件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-30
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201034002Z