結核等抗酸菌感染症における生体防御及び抗菌制御を介した治療予防法の開発戦略

文献情報

文献番号

201028039A

報告書区分

総括

研究課題名

結核等抗酸菌感染症における生体防御及び抗菌制御を介した治療予防法の開発戦略

課題番号

H22-新興・一般-007

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

牧野　正彦(国立感染症研究所　感染制御部)

研究分担者(所属機関)

荒川　宜親(国立感染症研究所　細菌第二部)
田村　敏生(国立感染症研究所　感染制御部)
星野　仁彦(国立感染症研究所　感染制御部)
竹田　潔(大阪大学大学院　医学系研究科)
河村　伊久雄(京都大学大学院　医学研究科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成24(2012)年度

研究費

48,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

多剤耐性結核菌の出現と拡散に的確に対処し、国民をこの恐怖から救うために発展性に富んだ基礎及び開発研究を展開し、結核に対する新しい治療法及び予防法を確立する。

研究方法

免疫抑制性因子であるPD-1を欠損したマウスを用い、抗酸菌に対する生体防御反応を最大限発揮させるための方策を検討した。結核ワクチンを開発する上で最も重要となるワクチンターゲット結核菌分子の開発を行った。とりわけ、抗原提示細胞および未感作CD4陽性T細胞・CD8陽性T細胞を活性化する蛋白抗原の同定を試みた。結核菌に対する自然免疫応答を担う抗原提示細胞非依存性分子SLPIの結核菌殺傷能力及び治療効果を結核菌感染マウスを用いて検討した。結核菌の生育に深く関与するポリリン酸化を誘導する抗酸菌特異的酵素の分子生物学的解析を行い、活性部位および特異性を司る分子構造を明らかにした。

結果と考察

PD-1欠損マウスに結核菌を感染させると感染早期より抗原特異的T細胞が強く活性化され、次いでマクロファージがアレルギー的に活性化され、サイトカインバースト・壊死性細胞死及びマウスの早期死亡が誘導された。結核菌の制御においては、結核菌と宿主生体防御反応のバランスを保つことが重要であった。結核菌の主要抗原としてMMP-IIが新しく同定された。MMP-IIは、樹状細胞を活性化し、本細胞を通じて未感作T細胞を活性化した。従来のワクチンターゲット分子に新規分子が加わり、全世界的に行き詰まっている結核ワクチンの開発に貢献し、予防方策を樹立する上で新たな展開が期待できると考えられた。追加免疫ワクチンのターゲット細胞はCD8陽性T細胞であるが、CD8陽性T細胞の活性化にはタイプ1 CD4陽性T細胞の選択的活性化が必須であり、T-bet・TAF7・STAT4の3者の転写因子の活性化が必要かつ十分条件であることが判明した。ワクチン開発にあたり有用ワクチンの試験管内スクリーニングが可能となった。結核菌の増殖に必須な酵素を同定した。その酵素は結核菌特異的であり、本酵素をターゲットとした新しい治療薬の開発が可能となった。自然免疫応答の結果として非抗原提示細胞から産生されるSLPIは、結核菌の早期殺戮をマウス生体内で誘導した。患者濃厚接触者等に対する新しい治療方法が開発可能となった。

結論

結核に対する新しい治療・予防法の開発の道筋が明らかとなった。