文献情報
文献番号
201027067A
報告書区分
総括
研究課題名
ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の確立
課題番号
H20-こころ・一般-022
研究年度
平成22(2010)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木 義之(国際医療福祉大学 大学院)
研究分担者(所属機関)
- 大野 耕策(鳥取大学 医学部)
- 松田潤一郎(医薬基盤研究所 生物資源研究部)
- 難波 栄二(鳥取大学 生命機能研究支援センター)
- 榊原 康文(慶應義塾大学 理工学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
6,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
遺伝性ライソゾーム病の新しい分子治療法(ケミカルシャペロン療法)確立を目的とする。バリエナミン系化合物NOEV とNOVに加え、二環系アザ糖誘導体など新しいシャペロン化合物を探索する。これらの化合物と変異酵素蛋白質との分子反応機序を解析することにより、シャペロン効果の最大達成を図る。そしてモデル動物実験における至適効果を得るとともに、毒性発現を可能な限り除外するための投与方法を検討する。基礎的データの集積後、動物非臨床試験、ヒト臨床試験を開始することを最終目標とする。
研究方法
バリエナミン化合物の新しい合成法を開発した。既存の市販認可薬をリパーパス(オフラベル)使用としてシャペロン療法に応用するため、FDAライブラリーから統計的手法を用いてβ-ガラクトシダーゼシャペロン薬となる可能性のある製剤を検索した。β-ガラクトシダーゼのミスセンス変異を安定に発現する細胞系を確立した。GM1-ガングリオシドーシスマウスへのNOEV並びにMTD118投与実験を、改良した神経学的検査により評価した。シャペロン実験中に一般病理、神経病理、蓄積脂質の免疫組織化学検査を行った。
結果と考察
クエルシトールから出発するNOV、NOEVの新合成法を確立した。工程が短縮され、取得収率、純度等が大幅に向上した。MTD118はNOEVと異なったシャペロンスペクトルをもち、相補的に働くため、GM1-ガングリオシドーシス全患者の60-70%が適応になると予測した。10種の市販薬剤と結合する蛋白質にβ-ガラクトシダーゼと似た立体構造を発見した。この中には汎用薬もあり、シャペロン療法に適応を広げることが可能かもしれない。新しい臨床評価法により、マウスへのNOEV投薬開始後、神経学的進行が短期間でほぼ完全に停止することを確認した。低濃度投与群には寿命への効果が見られた。高濃度投与例には腎尿細管の変性があり、これが寿命延長効果を抑制した可能性がある。
結論
シャペロン効果の多面的解析を行った。モデル動物個体実験で統計的に高度に有意な臨床効果を認め、より少量の投与で有効な薬剤として開発することができると予測した。市販認可薬のリパーパス使用の可能性も含め、新しいシャペロンの開発により、この治療の適応症例数が増加するであろう。本研究がシャペロン療法の概念を確立し、多くの遺伝病に適用されるようになることを期待する。
公開日・更新日
公開日
2011-05-27
更新日
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