再生医学的アプローチによる難治性中耳炎からの完全治癒戦略と臨床応用

文献情報

• 文献番号: 201027033A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 再生医学的アプローチによる難治性中耳炎からの完全治癒戦略と臨床応用
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-感覚・一般-006
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 金丸 眞一(京都大学 医学研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学)

研究分担者(所属機関)

• 平海　晴一(京都大学　医学研究科　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学)
• 中村　達雄(京都大学　再生医科学研究所　臓器再建応用分野)
• 平野　滋(京都大学　医学研究科　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学)
• 金井　理絵(田附興風会　北野病院　耳鼻咽喉科)
• 西田　明子(田附興風会　北野病院　耳鼻咽喉科)
• 前谷　俊樹(田附興風会　北野病院　耳鼻咽喉科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 17,540,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性中耳炎の根本的治療法としての乳突蜂巣再生療法の開発と臨床応用ならびに鼓膜穿孔に対する従来の手術的治療によらない組織工学的治療法（鼓膜再生療法）の開発とその臨床応用、さらに鼓室形成術と鼓膜再生療法とのハイブリッド手術療法の開発。

研究方法

１．乳突蜂巣再生を目的とした研究
①ハイドロキシアパタイトを基材とした人工蜂巣骨の試験的作成と表面のコラーゲンコーティングの有無による培養細胞の増殖率を比較検討。
②チンチラを用い、試験的に削開した乳突腔に上記の人工蜂巣骨を移植し、蜂巣構造の再生と笑気ガススタディによるガス交換能の回復を検討。
③乳突蜂巣再生を目的としたパイロットスタディとして、真珠腫性中耳炎、癒着性中耳炎、慢性化膿性中耳炎の患者76名に対して5施設での臨床応用を行い、乳突蜂巣再生の有無、ガス交換能の確認と耳管機能の変化を検討。
２．組織工学的鼓膜再生療法の臨床応用
104名の鼓膜穿孔患者に対し穿孔部辺縁を新鮮創化し、ゼラチンスポンジにｂ－ＦＧＦ（塩基性線維芽細胞増殖因子）を穿孔部に留置、フィブリン糊で被覆。3週間後に鼓膜再生を評価。
３．ハイブリッド鼓室形成術の開発
鼓膜再生適応外の慢性中耳炎患者10名に対し、乳突削開と鼓膜再生を併用したハイブリッド手術を施行し、中耳炎の治癒と聴力で評価。

結果と考察

１．気孔率90％のコラーゲン被覆人工蜂巣骨（ハイドロキシアパタイト）が最も有効であることを確認した。臨床応用では、約60％の症例で乳突蜂巣再生に成功し、これらの症例でのガス交換能ならびに耳管機能の改善を確認。乳突蜂巣再生が難治性中耳炎における根本治療となりうる可能性を見出した。
２．104名のうち4回までの施行で95％以上の鼓膜閉鎖率が得られた。聴力は再生した　　　
全例で上昇。深刻な後遺症はなかった。
３．90％の症例で鼓膜再生が成功し、聴力も成功症例ではほぼ理想的な改善が得られている。また、鼓膜の軽度陥凹と一時的耳漏を認めた症例が例あったが、目立った後遺症はなかった。

結論

慢性中耳炎に対するこれらの治療法は、圧倒的大多数の患者に低侵襲で精神的・肉体的・経済的負担を大きく低減する近未来型の治療法であり、既存の手術的概念を革新する画期的治療である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201027033B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 再生医学的アプローチによる難治性中耳炎からの完全治癒戦略と臨床応用
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-感覚・一般-006
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 金丸 眞一(京都大学 医学研究科 耳鼻咽喉科・頭頸部外科学)

研究分担者(所属機関)

• 平海　晴一(京都大学　医学研究科　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 )
• 中村　達雄(京都大学　再生医科学研究所　臓器再建応用分野　)
• 平野　滋(京都大学　医学研究科　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 )
• 金井　理絵(田附興風会　北野病院　医学研究所　耳鼻咽喉科)
• 西田　明子(田附興風会　北野病院　医学研究所　耳鼻咽喉科)
• 前谷　俊樹(田附興風会　北野病院　医学研究所　耳鼻咽喉科)
• 梅田　裕生(京都大学　医学研究科　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学 )
• 田村　芳寛(田附興風会　北野病院　医学研究所　耳鼻咽喉科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 障害者対策総合研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

慢性中耳炎の根本的治療法としての乳突蜂巣再生療法の開発と臨床応用ならびに鼓膜穿孔に対する組織工学的治療法の開発とその臨床応用、さらに従来の手術療法と鼓膜再生療法とのハイブリッド手術の開発。

研究方法

１．乳突蜂巣再生を目的とした研究
真珠腫性中耳炎、癒着性中耳炎、高度慢性化膿性中耳炎の患者76名に対し、第１段階鼓室形成術施行時に自家小骨片を削開乳突腔に移植。第２段階手術前にCT上、乳突蜂巣再生が観察された53名の中の5名と乳突蜂巣の再生がなされなかった23名中5名に対して、笑気ガス導入前後による中耳圧の変化を測定し、ガス交換能の再生の評価を施行。また正常な乳突蜂巣の発育を有する人工内耳手術または顔面神経減荷術を施行した５名に対し、同様の測定を行い両者を比較した。さらに、76名すべての患者の術前後6カ月での耳管機能検査を施行、乳突蜂巣再生の有無、ガス交換能の確認と耳管機能の変化を検討。
２．組織工学的鼓膜再生療法の臨床応用
104名の鼓膜穿孔患者に対し穿孔部辺縁を新鮮創化し、ゼラチンスポンジにb-FGF（塩基性線維芽細胞増殖因子）を穿孔部に留置、フィブリン糊で被覆。3週間後に鼓膜再生を評価。
３．ハイブリッド鼓室形成術の開発
鼓膜再生適応外の慢性中耳炎患者10名に対し、乳突削開と鼓膜再生を併用したハイブリッド手術を施行し、中耳炎の治癒と聴力で評価。

結果と考察

１．乳突蜂巣再生した5名は、回復した中耳ガス交換能は正常と比較して1/3～1/2程度であった。乳突蜂巣構造の再生が認められた53症例中37症例（70％）で耳管機能が改善。乳突蜂巣構造が再生していない23症例で耳管機能の改善は3例（13％）のみ。これらから乳突蜂巣再生が耳管機能の改善に寄与し、中耳ガス交換能の両者の相補的関与が示唆された。
２．104名のうち4回までの施行で95％以上の鼓膜閉鎖率が得られた。聴力は再生した全例で上昇。深刻な後遺症はなかった。
３．90％の症例で鼓膜再生が成功し、聴力も成功症例ではほぼ理想的な改善が得られている。また、鼓膜の軽度陥凹と一時的耳漏を認めた症例が例あったが、目立った後遺症はなかった。

結論

慢性中耳炎に対するこれらの治療法は、圧倒的大多数の患者に低侵襲で精神的・肉体的・経済的負担を大きく低減する近未来型の治療法であり、既存の手術的概念を革新する画期的治療である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201027033C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 難治性中耳炎の根本原因として中耳ガス交換機能の破綻に着目し、失われたガス交換能を回復させるため、再生医学的アプローチによる乳突蜂巣再生という全く新しい観点からの治療法を開発。また、従来の手術的加療を必要とせず、組織工学的手法のみで鼓膜穿孔がその大きさにかかわらず完全に再生される治療法を発見。これまでの治療概念を変える大きな成果であると考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 慢性中耳炎による難聴に老人性難聴が加わると、補聴器の装用や人工内耳手術の適応からも外れる例が多くなり､矯正が不可能な難聴をもたらす。今なお根本的治療がなく、難聴などがもたらす著しいQOLの低下、病悩期間の長さと医療経済に与える悪影響は多大なるものがある。; 慢性中耳炎に対するこれらの治療法は、圧倒的大多数の患者に低侵襲で精神的・肉体的・経済的負担を大きく低減する近未来型の治療法であり、既存の手術的概念を革新する画期的治療である。
• ガイドライン等の開発: 鼓膜再生医療を健康保険適応医療とするための臨床試験のガイドライン作成会議が、2011年2月15日、神戸先端医療センター病院 ３Ｆ会議室にて開催された。
• その他行政的観点からの成果: 鼓膜再生医療を健康保険適応医療とするために、2011年秋ごろから神戸先端医療センター病院で臨床試験を開始することになった。このことは、慢性中耳炎に苦しむ患者のみならず、医療経済学的観点からも大いに歓迎されるべきことであると考えられる。
• その他のインパクト: 2008年11月29日 京都大学百周年時計台記念館 市民公開講座; 2010年5月22日 千里ライフサイエンス市民公開講座 第57回 加齢による眼・耳の病気と最先端治療; 2010年 財団法人田附興風会医学研究所北野病院 市民公開講座 「難聴治療の最前線」; 2010年8月5日 読売新聞夕刊; 2010年3月11日 Medical Tribune 誌 ; 2011年3月17日 Medical Tribune 誌

発表件数

• 原著論文（和文）: 13件
• 原著論文（英文等）: 21件 ; 直接関与する論文は6件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 51件 ; シンポジウム2件
• 学会発表(国際学会等): 31件 ; シンポジウム2件、パネル1件
• その他成果(特許の出願): 12件 ; 日本、韓国、中国、シンガポール、インド、オーストラリア、アメリカ合衆国、カナダ、ブラジル、メキシコ、ＥＰ、ロシア
• その他成果(特許の取得): 3件 ; 日本、シンガポール、メキシコ
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 神戸センター医療センター病院での臨床試験
• その他成果(普及・啓発活動): 12件 ; 市民公開講座、新聞発表、患者説明会など

特許

• 特許の名称: 鼓膜または外耳道再生剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5398712 ; 発明者名: 金丸眞一 ; 権利者名: 金丸眞一、（株）科研製薬 ; 出願年月日: 20090626 ; 国内外の別: 日本

• 特許の名称: 鼓膜または外耳道再生剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 167508 ; 発明者名: 金丸眞一 ; 権利者名: 金丸眞一、（株）科研製薬 ; 出願年月日: 20090626 ; 国内外の別: シンガポール

• 特許の名称: 鼓膜または外耳道再生剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 305371 ; 発明者名: 金丸眞一 ; 権利者名: 金丸眞一、（株）科研製薬 ; 出願年月日: 20090626 ; 国内外の別: メキシコ

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kanemaru S, Umeda H, Kitani Y, et al; Regenerative treatment for tympanic membrane perforation; Otol Neurolotol , 32 , 1218-1223 (2011)
• 原著論文2: Kanemaru S, Hiraumi H, Omori K, et al; An early mastoid cavity epithelialization technique using a postauricular pedicle periosteal flap for canal wall down tympanomastoidectomy; Acta Oto-Laryngologica , 130 , 20-23 (2010)
• 原著論文3: Kanemaru S, Hirano S, Umeda H, et al; A tissue-engineering approach for stenosis of the trachea and/or cricoids; Acta Oto-Laryngologica , 130 , 79-83 (2010)
• 原著論文4: Kishimoto Y, Hirano S, Kitani Y, et al; Chronic vocal fold scar restoration with hepatocyte growth factor hydrogel; Laryngoscope , 120 , 108-113 (2010)
• 原著論文5: Yamashita M, Kanemaru S, Hirano S, et al; Glottal reconstruction with a tissue engineering technique using polypropylene mesh: a canine experiment.; Ann Otol Rhinol Laryngol , 117 , 110-117 (2010)
• 原著論文6: Umeda H, Kanemaru S, Yamashita M, et al; In situ tissue engineering of canine skull with guided bone regeneration; Acta Otolaryngol , 129 , 1509-1518 (2009)
• 原著論文7: Kitani Y, Kanemaru S, Umeda H, et al; Laryngeal regeneration using tissue engineering techniques in a canine model; Ann Otol Rhinol Laryngol , 120 , 49-56 (2011)
• 原著論文8: Ohno S, Hirano S, Tateya I, et al; Atelocollagen sponge as a stem cell implantation scaffold for the treatment of scarred vocal folds; Ann Otol Rhinol Laryngol , 118 , 805-810 (2009)
• 原著論文9: Kishimoto Y, Hirano S, Tateya I; Temporal changes in vocal functions of human scarred vocal folds after cordectomy; Laryngoscope , 120 , 1597-1601 (2010)
• 原著論文10: Kishimoto Y, Hirano S, Suehiro A; Effect of exogenous hepatocyte growth factor on vocal fold fibroblasts; Ann Otol Rhinol Laryngol , 118 , 606-611 (2009)
• 原著論文11: Kaneko K, Kanemaru S, Kanai R, et al; Regeneration of Mastoid Air Cells in Vivo Using Autologous Cortical Bone. ; Surgical Science , 3 , 514-517 (2013)
• 原著論文12: Kanemaru S, Umeda H, Yamashita M, et al; Improvement of Eustachian Tube Function by Tissue Engineered Regeneration of the Mastoid Air Cells. ; Laryngoscope , 123 , 356-359 (2013)
• 原著論文13: Kanemaru S, Umeda H, Kanai R, et al; Regenerative treatment for soft tissue defects of the external auditory meatus. ; Otol Neurotol , 35 , 442-448 (2014)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201027033Z