家族性地中海熱の病態解明と治療指針の確立

文献情報

• 文献番号: 201024273A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 家族性地中海熱の病態解明と治療指針の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-218
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 右田 清志(独立行政法人 国立病院機構 長崎医療センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中村　好一(自治医科大学地域医療学センター公衆衛生学部門　)
• 上原　里程(自治医科大学地域医療学センター公衆衛生学部門　)
• 谷内江　昭宏(金沢大学医薬保健研究域医学系小児科講座)
• 上松　一永(信州大学医学研究科感染防御学)
• 増本　純也(信州大学医学部病理組織学講座、病理学)
• 矢崎　正英(信州大学医学部附属病院　脳神経内科，リウマチ・膠原病内科)
• 中村　昭則(信州大学医学部附属病院　脳神経内科，リウマチ・膠原病内科)
• 古川　宏(独立行政法人　国立病院機構 相模原病院 臨床研究センター)
• 石橋　大海(独立行政法人　国立病院機構　長崎医療センター　臨床研究センター )
• 安波　道郎(長崎大学熱帯医学研究所)
• 井田　弘明(久留米大学医学部内科学講座　呼吸器・神経・膠原病内科部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

家族性地中海熱（FMF）は、地中海沿岸の地域に多い遺伝性の自己炎症疾患であるが、近年、遺伝子診断が可能となり、本邦での報告例も増加している。本疾患は、発熱、関節痛など自己免疫疾患類似の症状がみられ、確定診断が遅れるケースも多い。さらに本疾患は無治療の場合、反復する炎症発作によって患者QOLは著しく阻害されるだけでなく、不可逆性の健康障害をきたす。本研究では、FMFの全国疫学調査を行い、日本における患者数、治療実態、予後に関する疫学調査を行う。さらに、患者QOL向上のために、これら集積した臨床情報を解析し、本邦独自の診断基準の作成、診断に有用なバイオマーカーの探索を目的とした。

研究方法

(1) 調査対象診療科の決定
対象診療科を内科（膠原病科）、小児科、リウマチ科の3診療科とした。
(2) 調査対象医療機関の層化無作為抽出
全病院の中から該当診療科をもつ医療機関を選び、病院規模別に層化無作為抽出し調査医療機関を決定した。
(3) 郵送による第1次調査
該当調査機関に対し、対象疾患の患者の有無、性別人数について郵送により第1次調査を行う。なお、1次調査は患者数の調査のみで個人情報は収集しない。
(4) 郵送による第2次調査
第1次調査で該当患者ありと報告のあった診療科には、各患者の詳しい情報について、郵送により第2次調査を行う。

結果と考察

今年度、全国調査を行い、FMFの総数を推計した（日本における総数　約300名）。二次調査から本邦症例の遺伝子的特徴、臨床像を解析したところ、本邦FMF症例は、海外症例に比べ病像が大きく異なっており、発症年齢も高く、重症度も海外症例に比べ低く、その要因として遺伝子変異型と表現型（病像）との関連が示唆された。また診断の遅れによるFMF症例のQOLの低下が問題として浮かび上がってきた。
さらに今年度の研究で、特殊な遺伝子変異型を有する不完全型FMF（FMF variant）が本邦に一定数、存在することが判明した。

結論

特定疾患の疫学に関する研究班との共同研究として家族性地中海熱の全国調査を実施した。家族性地中海熱の推計患者数は292人（95％信頼区間：187人－398人）だった。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024273C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 112例の遺伝子変異型を解析した結果、MEFV遺伝子exon10変異例（55.4％）、exon10以外の変異例は（31.3％）であり、M694I、E148Q変異の複合ヘテロ接合体、ヘテロ接合体が半数以上を占めており、M694Iのホモ接合体は全体の6％にすぎなかった。exon10変異例は、発熱期間が有意に短く、漿膜炎の頻度が有意に高いことが判った。またexon10以外の変異例は、漿膜炎の頻度が低いのに対し関節痛などの頻度が高く、遺伝子変異型と表現型（臨床症状）に関連があることが示された。
• 臨床的観点からの成果: FMF確定例122例の解析結果では、発症年令が18.2±14.3歳と海外症例に比べ高く、発症から診断まで平均8.8年要していることが判った。主な症状は、発熱（97.5％）、腹痛（腹膜炎症状）（65.8％）、胸痛（胸膜炎症状）（37.8％）、関節炎（滑膜炎）（30.2％）、皮疹（7.6％）、頭痛（18.4％）であった。海外症例に比べ、腹膜炎症状（腹痛）、アミロイドーシスの合併が少ないことがわかった。治療に関しては、コルヒチンの有効率は92.0％であった。
• ガイドライン等の開発: 全国調査から得られた日本におけるFMF患者総数、発症年令、臨床的特徴、遺伝子変異の特徴を公表すると同時に、これら臨床エビデンスに基づいた診断基準、診断のアルゴリズム、治療指針からなる診療ガイドラインをホームページ等で広く公開する予定である。本研究班からFMF variantに関する論文報告を海外誌に報告すると同時にFMF診療ガイドライン（暫定版）にその臨床的特徴、診断アルゴリズムを公開する予定である。
• その他行政的観点からの成果: 内科（膠原病内科）、小児科、リウマチ科を有する医療機関を選び、無作為に抽出し調査医療機関を決定した。FMF確定例80名の臨床像をふまえ、本邦独自の診断基準を作成し、一次調査の際、添付した。患者の有無について、一次調査を行い（回答率61.3％）、推計した患者総数は292人（95％信頼区間：187人－398人）であった。診療科別の推計値は、内科（膠原病内科）129人、小児科118人、リウマチ・アレルギー科45人であった。本症例に則した診断基準を作成し、本邦におけるFMF患者数を推計した。
• その他のインパクト: 本邦FMF症例は、海外症例に比べ病像が大きく異なっており、発症年齢も高く、重症度も海外症例に比べ低く、その要因として遺伝子変異型と表現型（病像）との関連が示唆された。また診断の遅れによるFMF症例のQOLの低下が問題として浮かび上がってきた。さらに今年度の研究で、特殊な遺伝子変異型を有する不完全型FMF（FMF variant）が本邦に一定数、存在することを明らかにした。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 22件
• その他論文(和文): 16件
• その他論文(英文等): 15件
• 学会発表(国内学会): 45件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Migita K, Agematsu K, Yamazaki K, et al.; Expression of CD64 on polymorphonuclear neutrophils in patients with familial Mediterranean fever.; Clin Exp Immunol. , 164 (3) , 365-372 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024273Z