Pendred症候群の発症頻度調査と現状に即した診断基準の確立

文献情報

• 文献番号: 201024260A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Pendred症候群の発症頻度調査と現状に即した診断基準の確立
• 課題番号: H22-難治・一般-205
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 松永 達雄(独立行政法人国立病院機構東京医療センター臨床研究センター 聴覚・平衡覚研究部 聴覚障害研究室)

研究分担者(所属機関)

• 泰地　秀信(国立成育医療研究センター　耳鼻咽喉科)
• 守本　倫子(国立成育医療研究センター　耳鼻咽喉科)
• 有本　友季子(千葉県こども病院　耳鼻咽喉科)
• 仲野　敦子(千葉県こども病院　耳鼻咽喉科)
• 高木　明(静岡県立総合病院　耳鼻咽喉科)
• 小河原　昇(神奈川県立こども医療センター　耳鼻咽喉科)
• 益田　慎(広島県立広島病院　小児感覚器科)
• 阪本　浩一(兵庫県立こども病院　耳鼻咽喉科)
• 大津　雅秀(兵庫県立こども病院　耳鼻咽喉科)
• 増田　佐和子(国立病院機構三重病院　耳鼻咽喉科)
• 尾藤　誠司(国立病院機構東京医療センター臨床研究センター政策医療企画研究部　臨床疫学研究室)
• 加我　君孝(国立病院機構東京医療センター臨床研究センター)
• 岡本　康秀(慶応義塾大学医学部耳鼻咽喉科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

Pendred症候群は常染色体劣性遺伝形式の感音難聴、蝸牛奇形、甲状腺腫を特徴とする疾患である。進行性、変動性の高音漸減型感音難聴や、反復性のめまい症状、遅発性の甲状腺腫や、甲状腺機能低下症により、患者の社会生活に与える影響は大きい。本研究では日本人のPendred症候群患者数を解明することを第一の目的とした。さらに本症の早期診断は、難聴、めまい、甲状腺腫の治療法の選択および増悪の予防に役立つため、現状に即した合理的なPendred症候群の診断基準の確立を第二の目的とした。

研究方法

患者数の把握のために、過去3年以内にPendred症候群と診断された患者数をアンケート形式にて全国調査した。また、診断基準の確立のためにPendred症候群を疑わせる患者およびその家族62家系87人を対象として、SLC26A4遺伝子変異の種類と頻度および臨床的特徴を検討した。

結果と考察

アンケート実施1078施設中、回答を得られた施設は681施設で、回収率は63.2%であった。全推定診療患者数は270名で、95%信頼区間は190から350名であることが判明した。今回の調査は症状からの推測であるが、Pendred症候群の原因遺伝子であるSLC26A4遺伝子の検査が今後普及することにより、将来は遺伝子から本症候群の患者数を推測することも可能となり、両者の比較で発症に関連する要因などの解明も可能となる。
遺伝子解析の結果、病的変異が同定された32人中の30人で2アレルに同定されて原因が確定し、遺伝子診断の有効性が示された。21種類の病的変異が同定され、その中の6種類は新規変異であり、シークエンスによる解析の必要性が確認された。前庭水管拡大の確実例とボーダーライン例でSLC26A4遺伝子変異の頻度を比較検討したところ、前者で89%、後者で33%で認められることが判明した。Pendred症候群の患者群と健聴コントロール群の前庭水管のCT画像検査所見を比較して、患者群に感度と特異性の高い前庭水管拡大の基準を定めた。

結論

以上の結果を基に現状に即した合理的なPendred症候群の診断基準（案）として、1)前庭水管拡大の新たな基準、2)Perchlorate放出試験とSLC26A4遺伝子検査との差し替え（詳細は本年度総括研究報告書を参照）を提案した。この活用によりわが国における本症候群の診断が促進されると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024260C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 過去3年以内にPendred症候群と診断された患者数をアンケート形式にて全国調査した。回答を得られた施設は681施設で、全推定診療患者数は270名であった。今後、SLC26A4遺伝子診断による患者数との比較で発症に関連する要因などの解明が可能となる。また、今回のSLC26A4遺伝子の解析では21種類の病的変異が同定され、その中の6種類は新規変異であり、本遺伝子検査における全塩基配列シークエンスの必要性が確認された。これらの成果は国内の学会および聴覚医学専門誌に発表され大きな反響があった。
• 臨床的観点からの成果: 初めてわが国のPendred症候群患者数が明らかになり、本症候群の診療体制をどのようにすべきかの判断が可能となった。; Pendred症候群を疑わせる患者を対象としてSLC26A4遺伝子変異の種類と頻度を検討し、病的変異が同定された32人中の30人で2アレルに同定されて原因が確定したことから、本症の遺伝子診断の有効性が示された。; Pendred症候群の患者群とコントロール群の前庭水管のCT画像所見を比較して、患者群に感度と特異性の高い前庭水管拡大の基準が明らかとなり、本症の診断が促進される。
• ガイドライン等の開発: 本研究によりPendred症候群の遺伝子診断の有効性および本症に感度と特異性の高いCT画像検査所見が定められた。この結果を基に現状に即した合理的なPendred症候群の診断基準を提案した。具体的には、1)前庭水管拡大の新たな基準、2)Perchlorate放出試験とSLC26A4遺伝子検査との差し替え、を提案した（診断基準の詳細は本年度総括研究報告書を参照）。
• その他行政的観点からの成果: これまでPendred症候群の患者数は不明であり、本症の診療が耳鼻咽喉科、小児科、内科に分かれるため医療者における認知も低かった。本研究により国内のPendred症候群の患者数を初めて把握できたことで、本症の認知と診断率の向上につながる。また本研究の成果である診断基準の普及により、これまで診断が困難な例が多かった本症の早期診断・早期治療が促進され、本症に対する不必要な検査、治療を回避できる。
• その他のインパクト: 文部科学省の「疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究」の研究対象の難病にPendred症候群が選択され、iPS細胞を用いた創薬の研究が製薬会社の参画も得て開始された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件 ; Audiology Japan 2010;53:164-170、Audiology Japan 2010;53:216-223、Audiology Japan 2010;53:577-578
• 原著論文（英文等）: 6件 ; Pediatr Radiol：1報、Int J Pediatr Oto：2報、Acta Otolaryngol：1報、Laryngoscope：1報、Orphanet J. Rare Dis：1報
• その他論文(和文): 14件 ; 永井書店、JOHNS26(3報）,30、JIM20、小児内科 456-,Audiology53,オーディオインフォ8、診断と治療社、日耳鼻会報117、脳21 17、日本臨牀71、Otol Jpn23
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 15件 ; 日本聴覚医学会（3件）、日本耳科学会（6件）、めまい平衡医学会（１件）、日本耳鼻咽喉科学会（4件）、日本小児耳鼻咽喉科学会（１件）
• 学会発表(国際学会等): 5件 ; ICESPO.Pamplona,Spain 2件、ASHG,USA、MBHD,USA、ISN Special Conference,Japan
• その他成果(特許の出願): 2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 1)Pendred症候群患者数を提示した。 2)現状に即したPendred症候群の診断基準（案）を公開した。 3)http://www.kankakuki.go.jp/lab_c-1.html

特許

• 特許の名称: 難聴疾患の予防又は治療剤
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2011-007581 ; 発明者名: 務台英樹、松永達雄、藤井正人 ; 権利者名: 国立病院機構 ; 出願年月日: 20110118 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 内耳性難聴治療薬
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2015-007849 ; 発明者名: 細谷誠、藤岡正人、岡野栄之、小川郁、松永達雄 ; 権利者名: 細谷誠、藤岡正人、岡野栄之、小川郁、松永達雄 ; 出願年月日: 20150119 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mutai H, Suzuki N, Shimizu A,et al.; Diverse spectrum of rare deafness genes underlies early-childhood hearing loss in Japanese patients: A cross-sectional, multi-center next-generation sequencing study. ; Orphanet J. Rare Dis. , 8 (1) , 172-172 (2013); 10.1186/1750-1172-8-172.
• 原著論文2: Okamoto Y, Mutai H, Nakano A,et al.; Subgroups of enlarged vestibular aqueduct in relation with SLC26A4 mutations and hearing loss．; Laryngoscope , 124 (4) , E134-E140 (2014); 10.1002/lary.24368.

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024260Z