進行性心臓伝導障害の病態診断と遺伝子基盤に関する研究

文献情報

文献番号

201024200A

報告書区分

総括

研究課題名

進行性心臓伝導障害の病態診断と遺伝子基盤に関する研究

課題番号

H22-難治・一般-145

研究年度

平成22(2010)年度

研究代表者(所属機関)

蒔田　直昌(長崎大学　大学院医歯薬学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

赤星　正純(（財）放射線影響研究所　臨床研究部)
堀江　稔(滋賀医科大学　内科学講座)
清水　渉(国立循環器病研究センター　心臓血管内科)
西井　明子　（関　明子）(東京女子医科大学　循環器内科学)
牧山　武(京都大学　循環器内科学)
渡部　裕(新潟大学医歯学総合病院　第一内科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野難治性疾患克服研究

研究開始年度

平成22(2010)年度

研究終了予定年度

平成23(2011)年度

研究費

15,000,000円

研究者交替、所属機関変更

-

研究報告書（概要版）

研究目的

進行性心臓伝導障害(CCD)は、進行性の房室ブロック・脚ブロックという心電図所見を特徴とし、心臓刺激伝導系の線維変性によって突然死をきたす稀な致死性不整脈である。CCDに特徴的な心電図のうち右脚ブロックは、健常人にも認められる正常亜型であるため、明白な家族歴がなければ、単回の心電図だけでハイリスクグループを発症前に特定するのは極めて困難である。本研究の目的は、CCDの臨床病態を把握し、適切な診断指針を確立し、さらにその分子病態を解明することによって、心臓突然死の克服を目指すことである。

研究方法

本研究班で策定したCCDの診断基準をもとに、全国の医療機関に症例登録を依頼した。定期健康診断・基本健診データを基に、心臓伝導障害の発症率のおよびリスクファクターの疫学調査を行った。海外症例も合わせて、Naチャネル、Kチャネル、コネキシン、ラミンA/Cの遺伝子解析を行った。Naチャネル、コネキシン40(Cx40)変異はパッチクランプ法で電気生理学的解析を行った。

結果と考察

本邦CCD　５０症例には、10歳代と50歳代という２つの好発年齢ピークがあり、CCDは必ずしも高齢者に好発する変性疾患とは言えないことが判明した。完全右脚ブロック症例の約３％は長期経過で多肢ブロックを併発しCCDに進行した。一般健常人でも平均8.3年の経過中に、0.07%が完全房室ブロックを発症した。多変量解析から、一度房室ブロック、左脚ブロック、二度房室ブロック、左室肥大、心房細動、非特異的なST-T変化が完全房室ブロックの危険因子として同定された。遺伝子解析では、心筋Naチャネル(SCN5A) とラミンA/C(LMNA)変異をそれぞれ18%のCCD症例に認め、さらに、突然死を伴う若年発症の１家系にギャップ結合(Cx40)変異を見出した。ラミンの変異が伝導障害をきたすメカニズムは不明だが、患者特異的iPS細胞を樹立したので、今後心筋に分化し、そのメカニズム解明を行う予定である。

結論

PCCDはこれまで高齢者に好発する変性疾患ととらえられてきたが、10代の若年者にも見られ、40%弱の症例には遺伝子異常も認められた。しかしおよそ６割の症例は病因は不明であり、今後、次世代シークエンサーを使った未知の原因遺伝子の解明が望まれる。