先天性QT延長症候群の遺伝的背景に基づく治療指針の検討

文献情報

• 文献番号: 201024106A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天性QT延長症候群の遺伝的背景に基づく治療指針の検討
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H22-難治・一般-051
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 堀江 稔(滋賀医科大学 医学部 内科学講座（循環器）)

研究分担者(所属機関)

• 清水　渉(国立循環器病研究センター　心臓血管内科部門　不整脈部)
• 伊藤　英樹(滋賀医科大学　医学部　内科学講座（呼吸器・循環器） )
• 牧山　武(京都大学大学院　医学研究科　循環器内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究課題では、われわれと同じく当該分野での遺伝子解析を広く行っている国立循環器病センター・京都大学と連携し、先天性QT延長症候群の遺伝的背景とそれに基づく治療指針を明らかにするため、我々が1996年から集積している症例コホートで、その遺伝子異常の分布解析・機能解析を通して、その遺伝的に決定される重症度を決定し、ひいてはテーラメイド医療への提言をする。

研究方法

対象とする遺伝子は現在までに報告されている先天性QT延長症候群の関連遺伝子のうち、LQT1,2,3とし、発端者613例を対象に網羅的に３つの遺伝子の全エクソンを読み、変異・SNPを検索した。

結果と考察

先天性QT延長症候群の発端者613例の遺伝子解析にて責任遺伝子変異が同定できたのは310例であり、家族の変異キャリアーの293例を加えて、合計603例を対象に検討をおこなった。この603例の責任遺伝子変異が同定できたケースで、単変異のみの保有者は568症例、２変異を保有していたのは35例であった。また、発端者レベルでは、単変異保有例は284名であり、その内訳はLQT1が117名、LQT2が138名、LQT3が27名、LQT5が2名、２変異保有例が26名であった。症状の有無、発症時の年齢、心電図でのQT、QTc、RR時間を検討した。単変異群と２変異群に分けると、２変異例では、QTc時間が有意に延長し、その発症率も高く発病年齢は若年であった。β遮断薬の内服率も有意に高率であった。しかし2変異症例の家族を検討すると、その家族キャリアーの臨床像は有意に軽く、従って個々の遺伝子異常の機能障害は軽度であることが推察された。複数変異症例を有するQT延長症候群の症例では単変異症例よりきめ細かい治療が必要である

結論

遺伝子検査を網羅的に行うことにより、LQTSの代表的３原因遺伝子においてさえ、複数変異のキャリアーが8.4%も存在することが明らかとなった。この値は白人で検討された他の３つの報告とほぼ同じ頻度であるが、既報と異なり、compound mutation症例では、QTｃ時間の延長がsingle mutation症例よりも有意に延長し発症年齢も低いことが示された。患者さんの予後を推測する上、compoundなのかそうでないのかを明らかにすることは非常に重要であることが判明し、本症候群にける遺伝的背景に基づく治療方針の決定に寄与すると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024106C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 先天性QT延長症候群は3000人から5000人に一人の頻度で発見される難治性疾患である。その病態は、最近10年余りの間に急速に解明され、関連遺伝子も現在までに１３個報告されている。しかし、臨床的に頻度が高いものはLQT1,2,3を起こす３つの遺伝子の異常である。われわれは、自分たちのゲノムコホート613例において詳細かつ網羅的に、これら３遺伝子の全エクソンを読むことにより、日本人の先天性QT延長症候群の原因遺伝子のプロファイリングをおこなった。アジア人での検討は世界ではじめて試みである。
• 臨床的観点からの成果: 今回の研究課題で、３遺伝子について網羅的に検索することで、LQTSの３原因遺伝子においてさえ、複数変異のキャリアーが8.4%も存在することが明らかとなった。複数変異を有するcompound mutation症例では、QTｃ時間の延長がsingle mutation症例よりも有意に延長し発症年齢も低いことが示された。患者さんの予後を推測する上、compoundなのかそうでないのかを明らかにすることは非常に重要であることが判明し、臨床的に、本症候群の個々の症例の治療方針決定に寄与すると考えられた。
• ガイドライン等の開発: 日本循環器学会「QT延長症候群(先天性・二次性)とBrugada症候群の診療に関するガイドライン」班会議にて、平成23年3月19日、横浜にて審議の予定であったが、東日本大震災のために延期となった。本研究課題で解明された日本人におけるQT延長症候群の病態と予後調査の結果が、本ガイドラインに反映される予定である。
• その他行政的観点からの成果: われわれを含む複数の日本における日本人先天性QT延長症候群患者の遺伝子診断が、臨床的に有益であることが判明し、遺伝病学的検査の1項目として、20年4月から保険償還が開始された。（参考：項目D006-4：(1) 遺伝学的検査は以下の遺伝子疾患が疑われる場合に行うものとし、患者１人につき１回算定できる。ア・・・カ、先天性QT延長症候群。）
• その他のインパクト: とくになし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 12件
• 原著論文（英文等）: 23件
• その他論文(和文): 16件 ; 著書
• その他論文(英文等): 2件 ; Review, case report
• 学会発表(国内学会): 31件
• 学会発表(国際学会等): 17件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Li P, Ninomiya H, KurataY, et al.; Reciprocal control of hERG stability by Hsp70 and Hsc70 with implication for restoration of LQT2 mutant stability.; Circulation Research , 108 (4) , 458-468 (2011)
• 原著論文2: Oka Y, Itoh H, Ding WG, et al.; Atrioventricular block-induced Torsades de Pointes with clinical and molecular backgrounds similar to ongenital Long QT syndrome.; Circ J. , 74 (12) , 2562-2571 (2010)
• 原著論文3: Ozeki Y, Fujii K, Kuromoto N, et al.; QTc prolongation and antipsychotic medication in 1017 patients with schizophrenia.; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. , 34 (2) , 401-405 (2010)
• 原著論文4: Wu J, Shimizu W, Ding WG, et al.; KCNE2 modulation of Kv4.3 current and its potential role in fatal rhythm disorders.; Heart Rhythm , 7 (2) , 199-205 (2010)
• 原著論文5: Horigome H, Nagashima M, Sumitomo N, et al.; Clinical characteristics and genetic background of congenital long QT syndrome diagnosed in fetal, neonatal and infantile life. A nation-wide questionnaire survey in Japan.; Circulation-Arrhythmia and Electrophysiology , 3 (1) , 10-17 (2010)
• 原著論文6: Ishida K, Hayashi H, Miyamoto A, et al.; P-wave and the development of atrial fibrillation.; Heart Rhythm , 7 (3) , 289-294 (2010)
• 原著論文7: Watanabe H, Makiyama T, Koyama T, et al.; High prevalence of early repolarization in short QT syndrome.; Heart Rhythm , 7 (5) , 647-652 (2010)
• 原著論文8: Toyoda F, Ding WG, Zankov DP, et al.; Characterization of the rapidly activating delayed rectifier potassium current, IKr, in HL-1 mouse atrial myocytes.; J Membr Biol. , 235 (2) , 73-87 (2010)
• 原著論文9: Yasuda S, Hiramatsu S, Odashiro K, et al.; A family of hereditary long QT syndrome caused by Q738X HERG mutation.; Int J Cardiol. , 144 (1) , 69-72 (2010)
• 原著論文10: Yamamura K, Muneuchi J, Uike K, et al.; A novel SCN5A mutation associated with the linker between III and IV domains of Na(v)1.5 in a neonate with fatal long QT syndrome.; Int J Cardiol. , 145 (1) , 61-64 (2010)
• 原著論文11: Itoh H, Shimizu W, Hayashi K, et al.; Long QT syndrome with compound mutations is associated with a more severe phenotypes: A Japanese Multicenter Study.; Heart Rhythm , 7 (10) , 1411-1418 (2010)
• 原著論文12: Nagaoka I, Shimizu W, Mizusawa Y, et al.; Heart rate-dependent variability of cardiac events in type 2 congenital long-QT syndrome.; Europace , 12 (11) , 1623-1629 (2010)
• 原著論文13: Hayashi H, Miyamoto A, Ishida K, et al.; Prevalence and QT interval of early repolarization in a hospital-based population.; Journal of Arrhythmia , 26 , 127-133 (2010)
• 原著論文14: Miyamoto A, Hayashi H, Ito M, et al.; Remission of abnormal conduction and repolarization in the right ventricle after chemotherapy in patients with anterior mediastinal tumor.; J Cardiovasc Electrophysiol. , 22 (3) , 350- (2011)
• 原著論文15: Miyamoto A, Hayashi H, Makiyama T, et al.; Risk determinants in individuals with a spontaneous type 1 Brugada ECG.; Circ J. , 75 (4) , 844-851 (2011)
• 原著論文16: Horie M.; Bi-directional ventricular tachycardia revised.; Journal of Arrhythmia , 26 , 3-4 (2010)
• 原著論文17: Shimizu W.; Editorial Commentary. Diagnostic values of bipolar precordial leads inBrugada syndrome: More accurate, more simple, or more theoretical?; Heart Rhythm , 7 , 216-217 (2010)
• 原著論文18: Shimizu W.; How the knowledge of genetic "makeup" and cellular data can affect the analysis of repolarization in surface ECG. ; J Electrocardiol , 43 , 583-587 (2010)
• 原著論文19: Yokokawa M, Okamura H, Shimizu W, et al.; Neurally-mediated syncope as a cause of syncope in patients with Brugada electrocardiogram.; J Cardiovasc Electrophysiol , 21 , 186-192 (2010)
• 原著論文20: Kapplinger JD, Tester DJ, Shimizu W, et al.; An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing.; Heart Rhythm , 7 , 33-46 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201024106Z