重症・難治性急性脳症の病因解明と診療確立に向けた研究

文献情報

• 文献番号: 201024105A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 重症・難治性急性脳症の病因解明と診療確立に向けた研究
• 課題番号: H22-難治・一般-049
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 水口 雅(東京大学 大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 岡　明(杏林大学　医学部)
• 奥村　彰久(順天堂大学　医学部)
• 久保田　雅也(国立成育医療研究センター)
• 斎藤　義朗(国立精神・神経センター)
• 高梨　潤一(亀田総合病院)
• 廣瀬　伸一(福岡大学　医学部)
• 山形　崇倫(自治医科大学　医学部)
• 山内　秀雄(埼玉医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成22(2010)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　急性脳症はありふれた小児の感染症を契機に発症し、しばしば死亡や重篤な後遺症をもたらす。急性脳症は複数の症候群の集合体であるので、症候群ごとの解析が必要である。本研究は、急性脳症のうち重症・難治性の病型（症候群）につき診断・治療の確立・向上を目指す。個々の症候群ごとに実態を把握し、診断基準を作成し、臨床・検査・画像所見を集積・解析し、重症度判定のためのマーカーを見いだし、治療法の共同研究のプロトコール・システムを準備する。さらに急性脳症の遺伝要因解明のため、遺伝子研究の検体を収集し、解析を進める。

研究方法

　急性脳症の代表的症候群のうち急性壊死性脳症（ANE）、遅発性拡散低下をともなう急性脳症（AESD）、可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MERS）の診断基準を作成し、これを用いて急性脳症の疫学に関する全国アンケート調査を行った。ANEとAESDの遺伝子検体を収集し、候補遺伝子（CPT-II、SCN1A、RANBP2など）について解析を進めた。重症度スコアの作成と症例データベース作成に向けた研究を開始した。

結果と考察

　急性脳症全体の罹病率は年間400?700人、症候群別の罹病率はAESD（100?200人）、MERS（100?200人）、ANE（15?30人）と推定した。年齢分布は、ANE とAESD（中央値1~２歳）に比しMERS（同5歳）で高年齢だった。病原体と症候群の相関について、インフルエンザはANEおよびMERSとの関連が強く、HHV-6はAESDとの関連が強いなどの特徴が見られた。予後は症候群ないし病原ウイルスにより著しく異なり、致死率はANEで高く(28%)、AESD、MERSないしHHV-6脳症で低かった(0~2%)。後遺症はAESDとANEで多く、MERSでは稀だった。

結論

　急性脳症の代表的病型（症候群）であるANE、AESD、MERSの診断基準を確立した。急性脳症の好発年齢や予後、病原体との関係は症候群間で著しく異なるので、診療も症候群ごとに個別化されるべきである。急性脳症の発症にはCPT-II、RANBP2、アデノシン受容体、SCN1Aなど複数の遺伝子の変異・多型が関与し、遺伝子型と表現型の関係は複雑である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024105C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重症・難治性急性脳症の代表的な症候群である遅発性拡散低下をともなう急性脳症(AESD)と急性壊死性脳症(ANE)は、ともに日本人における罹病率が高い。両疾患につき日本全国から遺伝子研究用検体を収集し、遺伝的素因の研究に着手した。今年度の候補遺伝子解析を通じ、遺伝子変異（RANBP2、SCN1A遺伝子）、遺伝子多型（CPT-II、ADORA2A遺伝子）とAESDないしAESDとの関連が明確となった。
• 臨床的観点からの成果: 急性脳症の疫学に関し、病型別分類にもとづく初めての全国調査を実施し、遅発性拡散低下をともなう急性脳症(AESD)、急性壊死性脳症(ANE)、可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MERS）など主要な症候群の各々について罹病率、年齢分布、予後、病原ウイルスとの関係を明らかとした。各項目の結果が症候群の間で著しく異なることから、急性脳症の予防、治療を症候群ごとに個別化してゆく必要性があらためて認識された。
• ガイドライン等の開発: 急性脳症の症候群別ガイドラインの開発を目指した研究に着手した。AESDに関しては、班員・研究協力者の施設の症例を集積して詳細なデータベース（臨床、検査、画像）を構築し、これを用いてまず重症度スコアの作成と評価を行っている。ANEに関しては、過去に構築されたデータベースをもとに重症度スコアを作成し、その妥当性を全国アンケートの二次調査により検討中である。これらの成果については平成23～24年度に発表予定である。
• その他行政的観点からの成果: 重症・難治性急性脳症は6歳未満の乳幼児における脳死の主要な原因である。研究代表者である水口は小児科、小児神経を代表する立場で脳死判定に関する厚生労働科学研究特別研究班（主任研究者・有賀徹）の研究分担者として参加し、急性脳症研究班の成果を踏まえつつ、新しい法的脳死判定マニュアルの策定に寄与した。
• その他のインパクト: 急性脳症の診療に関する啓発的内容のシンポジウムを、第52回日本小児神経学会総会（平成22年5月22日、福岡市）および第28回日本医学会総会（平成23年4月、Web開催）において催し、研究代表者（水口）および研究分担者（高梨、奥村）が急性脳症研究班の成果を踏まえつつ講演した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 36件
• その他論文(和文): 24件 ; 水口雅：急性脳症の治療、日本小児科学会雑誌 114(9):1381-8, 2010（教育講演）など
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 37件
• 学会発表(国際学会等): 30件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shinohara M, Saitoh M, Takanashi JI, et al.; Carnitine palmitoyl transferase II polymorphism is associated with multiple syndromes of acute encephalopathy with various infectious diseases.; Brain Dev (in press) (2011)
• 原著論文2: Kubota M, Chida J, Hoshino H, et al.; Thermolabile CPT II variants and low blood ATP levels are closely related to severity of acute encephalopathy in Japanese children.; Brain Dev (in press) (2011)
• 原著論文3: 井上元子、山形崇倫、門田行史、他; 急性脳症40例の臨床的検討.; 小児科臨床(in press) (2011)
• 原著論文4: Okumura A, Morita M, Ikeno M,et al.; Acute encephalopathy in a child with secondary carnitine deficiency due to pivalate-conjugated antibiotics.; Pediatr Infect Dis J , 30 (1) , 92-92 (2011)
• 原著論文5: Okumura A, Komatsu M, Abe S, et al.; Amplitude-integrated electroencephalography in patients with acute encephalopathy with refractory, repetitive partial seizures.; Brain Dev , 33 (1) , 77-82 (2011)
• 原著論文6: Trinh QD, Pham NT, Nguyen TA,et al.; Sequence analysis of the VP7 gene of human rotaviruses G2 and G4 isolated in Japan, China, Thailand, and Vietnam during 2001-2003.; J Med Virol , 82 (5) , 878-885 (2010)
• 原著論文7: Dey SK, Phathammavong O, Okitsu S, et al.; Seasonal pattern and genotype distribution of norovirus infection in Japan.; Pediatr Infect Dis J , 29 (5) , 32-34 (2010)
• 原著論文8: Hayakawa Y, Zhou Y, Mizuguchi M, et al.; Quantitative and qualitative assay of rubella IgA antibodyin breast milk.; J Med Virol , 82 (8) , 1475-1479 (2010)
• 原著論文9: Tumurkhuu M, Saitoh M, Sato A, et al.; Comprehensive genetic analysis of overlapping syndromes of RAS/RAF/MEK/ERK pathway.; Pediatr Int , 52 (4) , 557-562 (2010)
• 原著論文10: hongprachum A, Chaimongkol N, Khamrin P, et al.; A novel multiplex RT-PCR for identification of VP6 subgroups of human and porcine rotaviruses.; J Virol Methods , 168 (1) , 191-196 (2010)
• 原著論文11: Pham NT, Trinh QD, Chan-It W, et al.; A novel RT-multiplex PCR for detection of Aichi virus, human parechovirus, enteroviruses, and human bocavirus among infants and children with acute gastroenteritis.; J Virol Methods , 169 (1) , 193-197 (2010)
• 原著論文12: Kohno S, Kida H, Mizuguchi M, et al.; Clinical Study Group. Efficacy and safety of intravenous peramivir for the treatment of seasonal influenza.; Antimicrob Agents Chemother , 54 (11) , 4568-4574 (2010)
• 原著論文13: Thongprachum A, Khamrin P, Chaimongkol N, et al.; Evaluation of an immunochromatography method for rapid detection of noroviruses in clinical specimens in Thailand.; J Med Virol , 82 (12) , 2106-2109 (2010)
• 原著論文14: Tadokoro R, Okumura A, Nakazawa T, et al.; Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion associated with hemophagocytic syndrome.; Brain Dev , 32 (6) , 477-481 (2010)
• 原著論文15: Takanashi J, Imamura A, Hayakawa F, et al.; Differences in the time course of splenial and white matter lesions in clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS).; J Neurol Sci , 292 (1) , 24-27 (2010)
• 原著論文16: Komatsu M, Okumura A, Matsui K, et al.; Clustered subclinical seizures in a patient with acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion.; Brain Dev , 32 (6) , 472-476 (2010)
• 原著論文17: Kobayashi K, Ouchida M, Okumura A,et al.; Genetic seizure susceptibility underlying acute encephalopathies in childhood.; Epilepsy Res , 91 (2) , 143-152 (2010)
• 原著論文18: Obinata K, Okumura A, Nakazawa T,et al.; Norovirus encephalopathy in a previously healthy child.; Pediatr Infect Dis J , 29 (11) , 1057-1059 (2010)
• 原著論文19: Takanashi J, Miyamoto T, Ando N, et al.; Clinical and radiological features of rotavirus cerebellitis.; Am J Neuroradiol , 31 (9) , 1591-1595 (2010)
• 原著論文20: Imamura T, Takanashi J, Yasugi J,et al.; Sisters with clinically mild encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS)-like features; familial MERS?; J Neurol Sci , 290 (1) , 153-156 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-06-08

収支報告書

• 文献番号: 201024105Z
• 報告年月日: 2014年05月19日

収入

• (1)補助金交付額: 19,500,000円
• (2)補助金確定額: 19,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	0円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	0円
	間接経費		0円
	合計		0円

備考

備考

差額1187円は自己資金で支払った。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -